改良左氧氟沙星三联方案联合益生菌根除幽门螺杆菌的疗效分析*

袁小刚，黄艳娟，黄素娴

(广东省深圳市龙岗区人民医院：1.消化内科；2.妇产科 518172)

尽管Meta分析表明中国幽门螺杆菌(Hp)感染率正在逐年下降，但目前最新数据表明我国农村人口Hp感染率仍高达66%，城市人口达47%[1]。根除Hp是治疗慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)的有效措施，也是预防胃癌及治疗胃癌前病变的重要措施[2]。随着抗生素的广泛使用，尤其是在非医疗领域的大量使用(畜牧养殖及渔业等)，Hp对抗生素的耐药率正逐年上升，是导致Hp根除失败最主要的因素。近年来，益生菌的临床应用为防治Hp感染提供了新思路，益生菌是否可提高Hp根除率目前仍存在争议，国内外相关研究结论不一，我国最近的2次共识均指出这方面有待进一步研究[3]。本研究旨在探讨改良的左氧氟沙星三联方案联合益生菌根除Hp的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2017年6月深圳市龙岗区人民医院129例慢性胃炎或消化性溃疡患者作为研究对象。入组标准：(1)年龄18～60岁，男女不限；(2)至少4周内未服用质子泵抑制剂(PPI)、抗生素或铋剂；(3)14C-UBT或13C-UBT阳性；(4)符合第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[5]中Hp根除治疗适应证。排除标准：(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全；(3)伴有精神疾病、药物或乙醇依赖及不能配合者；(4)服药不连续者。

1.2方法

1.2.1Hp根除治疗 共纳入129例患者，分为3组，A组：艾司奥美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，枯草杆菌二联活菌胶囊500 mg，每天2次；B组：艾司奥美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，每天2次；C组：艾司奥美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，呋喃唑酮100 mg，枸橼酸铋钾220 mg,每天2次，疗程均为14 d。服药时间：艾司奥美拉唑为早晚餐前30 min，抗生素为早晚餐后30 min，枸橼酸铋钾为中餐前及睡前30 min，枯草杆菌二联活菌为中餐后及睡前30 min。同时记录服药期间各组患者药物不良反应发生情况。

1.2.2Hp感染及根除成功的判断 入组前行13C-UBT或14C-UBT阳性者判断为Hp阳性。根除Hp治疗结束，停用抗生素及PPI 达4周以上复查14C-UBT阴性者判定为Hp根除治疗成功。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0统计软件进行数据统计分析，年龄资料采用方差分析，性别、病变类型、根除率及不良反应发生率均采用R×C表卡方检验；失访者归入未治愈，对Hp根除率进行意向性分析(ITT)和方案分析(PP)评价疗效。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 共纳入129例患者，其中慢性胃炎76例，消化性溃疡53例，男82例，女47例，年龄18～60岁，平均(36.7±11.2)岁；各组间病变类型、年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 各组病变类型、年龄及性别的情况

2.2各组Hp根除率的比较 A组、B组和C组按PP评价疗效Hp根除率分别为88.4%、62.5%和90.5%。A、C两组比较差异无统计学意义(χ2=0.099，P=0.753)，B组Hp根除率显著低于A组及C组(χ2=7.58，P=0.006；χ2=9.01，P=0.003)；按ITT评价疗效A组、B组和C组根除率分别为84.4%、59.5%和90.5%。A、C两组比较差异无统计学意义(χ2=0.72，P=0.398)，B组Hp根除率显著低于A组及C组(χ2=6.75，P=0.009；χ2=10.73，P=0.001)，见表2。

表2 各组Hp根除情况比较

2.3各组药物不良反应发生率的比较 A组、B组和C组不良反应发生率分别为4.65%、22.5%和19.5%； A组不良反应发生率显著低于B组及C组(χ2=5.74，P=0.017；χ2=4.42，P=0.036) 。B、C两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.11,P=0.0741)，见表3。

表3 各组药物不良反应发生情况比较(n)

3 讨 论

Hp胃炎京都全球共识中将Hp相关胃炎定义为感染性疾病，并指出所有 Hp阳性患者均应接受根除治疗，除非有抗衡因素的考虑[4]。然而Hp对抗生素的耐药可使相关治疗方案的根除率显著下降[5]。中国Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率随着时间的推移呈上升趋势，而阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐受率随着时间的推移呈较稳定的低水平[6]。本课题组前期研究发现本地区Hp对阿莫西林、呋喃唑酮耐药率较低，对甲硝唑、左氧氟沙星耐药率较高，因此本地区制定Hp根除治疗方案时抗生素首选阿莫西林联合呋喃唑酮[7]。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐四联方案中7种抗生素的组合，有5种含有阿莫西林，另外两种含有四环素[4]。虽然我国指南中推荐克拉霉素/四环素+呋喃唑酮的方案应用于青霉素过敏患者的初次治疗，但本地区四环素不可获得，克拉霉素耐药率高且价格昂贵，患者若有阿莫西林过敏，根除Hp的可选方案选择就显得被动。经典的含左氧氟沙星三联疗法为质子泵抑制剂+阿莫西林+左氧氟沙星，对青霉素过敏的患者同样不适合。为此，本研究尝试改良含左氧氟沙星三联方案用于Hp根除治疗，由于呋喃唑酮耐药率极低、价格便宜且可获得，而左氧氟沙星是广谱喹诺酮类抗生素，价格同样便宜，临床应用广泛且较为安全，因此本方案中选用左氧氟沙星联合呋喃唑酮作为抗生素的组合。

5年前的一项研究发现14 d含左氧氟沙星的三联疗法，其Hp根除率达可高达95%，已被建议取代克拉霉素在三联疗法中的位置[8]。但国内外最新共识并不推荐左氧氟沙星在初次治疗方案中使用，这主要是由于近年来发现左氧氟沙星耐药率较高，左氧氟沙星三联方案不管作为一线或二线治疗其根除率均低于80%，同时发现左氧氟沙星有较大不良反应[9]。但也研究表明左氧氟沙星三联方案联合铋剂可在一定程度上克服Hp对左氧氟沙星的耐药[10]。既然铋剂可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐药，那么益生菌是否也可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐药性呢？本研究结果显示艾司奥美拉唑+左氧氟沙星+呋喃唑酮三联方案的PP根除率为62.5%，ITT根除率为59.5%，与文献报道基本一致。而在此方案的基础上加用枯草杆菌二联活菌后，Hp根除率可得到显著提高，PP及ITT根除率分别可达88.4%和84.4%，研究结果提示益生菌可能有类似铋剂的作用，在一定程度上克服了左氧氟沙星的耐药，从而显著提高了Hp根除率。国外也有类似的研究显示乳酸杆菌联合标准三联方案可显著提高对克拉霉素耐药Hp菌株的根除率。国内吴志芳等[11]研究也发现益生菌培菲康(长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌)和整肠生(地衣芽孢杆菌活菌)联合能有效提高含左氧氟沙星补救疗法的Hp根除率。本研究结果显示艾司奥美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮+枸橼酸铋钾的标准四联方案在本地区的PP及ITT根除率均可达到90.5%。而改良左氧氟沙星三联方案联合益生菌的Hp根除率接近标准的铋剂四联方案。

由于铋剂可导致大便黑色，对于上消化道出血的患者，不易判断病情，在一定程度上也可能增加了患者心理上的恐慌，并且有周围神经损害及皮疹等不良反应；而益生菌临床应用广泛，几乎无显著的不良反应。虽然目前国内外最新指南均对益生菌提高Hp根除率存在一定的争议，但国内外多数临床研究均提示联合益生菌可提高Hp根除疗效。WANG等[12]研究发现与安慰剂相比，在Hp根除治疗中，大多数益生菌都可以提高根除率，减少不良反应发生率，但不同益生菌之间的比较效果无显著性差异。2016年一篇针对几种混合益生菌的 Meta分析发现，在6种不同的混合益生菌中，有4种可以明显提高Hp根治率，5种可以减少不良反应，3种可以减少抗生素相关性腹泻，只有两种在提高根治率的同时可以减少不良反应及抗生素相关性腹泻的发生[13]。本研究结果显示益生菌可提高改良左氧氟沙星三联方案15.9%的Hp根治率，同时减少17.85%的不良反应。ZHANG等[14]进行Meta分析发现益生菌作为标准疗法的补充，可以提高约13%的Hp根治率，并减少41%的不良反应，该研究结论与本研究结果基本吻合。在儿童中研究也得出类似的结果，FENG等[15]研究发现与安慰剂相比，益生菌联合三联方案显著提高了儿童Hp根除率，降低了总不良反应的发生率。

张建中[16]认为：建立长期、系统和动态的人群Hp耐药调查体系及新的抗生素组合，建立依从性好和不良反应低且有效的Hp根除方案是目前中国Hp低根除率的应对策略。本研究显示益生菌联合改良左氧氟沙星三联方案是一种有效的Hp根除方案，在本地区具有较高的Hp根除率，不良反应发生率较低，患者服药依从性良好，尤其适合青霉素过敏患者的Hp根除，值得临床进一步推广。