肝炎病毒感染与胃肿瘤发生的相关性研究*

张济清，何继满

(南方医科大学南方医院消化内科，广州 510515)

已知乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌的发生、发展密切相关，研究发现HBV与某些肝外肿瘤(比如胆管癌、胰腺胆管腺癌以及血液恶性肿瘤)的发生相关[1-3]；现有研究提示HBV与胃癌的发生、发展相关[4-6]，但目前仍缺乏大样本、系统的研究。本研究通过系统性回顾分析大样本病例，以明确HBV、丙型肝炎病毒(HCV)感染在胃部肿瘤发生、发展中的意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2007年1月至2016年10月胃癌患者3 292例[男2 128例，女1 164例，平均年龄(57.4±12.7)岁]、胃间质瘤195例[男103例，女92例，平均年龄(56.7±12.7)岁]、胃类癌46例[男37例，女9例，平均年龄(54.2±11.1)岁]及肝癌患者5 559例[男4 905例，女654例，平均年龄(52.2±12.2)岁]。纳入标准为：(1)胃癌、胃间质瘤、胃类癌均根据病理学确诊；(2)肝癌根据指南诊断标准确诊(2011年版原发性肝癌诊疗规范)； (3)纳入的胃肿瘤和肝癌患者均通过酶联免疫吸附试验(ELISA)明确是否伴有HBV、HCV感染。排除标准：排除转移癌、多元癌、人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性病例、肝移植、肾移植的病例。

1.2方法 由于HBV及HCV在20岁以上人群发病率相差不大[7]，故本研究以全国及东部地区大样本调研所获得的HBV、HCV发病率为基础计算胃肿瘤及肝癌患者的HBV、HCV期望值(即胃癌患者数或肝癌患者数乘以发病率所得)，统计不同年龄段及不同地区的HBV阳性人数作为观察值，并统计不同胃癌病理类型和分化程度及其他类型胃部肿瘤(胃间质瘤、胃类癌)中HBV阳性人数及HCV阳性人数(观察值)，进一步计算标准化发病率。(其中在统计乙型肝炎的观察值时，只统计HBV感染的人数，排除了HCV的感染人数，在计算期望值时的总数也排除了HCV的感染人数，在计算丙型肝炎的观察值时，同理)

1.3统计学处理 查阅文献，得出HBV及HCV的全国发病率及东部地方发病率，大致算出广东及非广东地区HBV的发病率，即本研究中HBV总发病率为8.23%，广东省HBV发病率为8.59%，非广东省发病率为6.80%，HCV的全国发病率为0.59%[8]；根据相应的总数乘以相应的HBV的发病率，得出的数值定义为相应的期望值。观察值除以期望值得出标准化发病率(SIR)，并采用R软件计算SIR的精确(泊松分布)的95%置信区间，如果“1”在置信区间范围内则提示结果无统计学差异，而“1”不在置信区间范围内则提示结果有统计学差异，根据统计结果得出最后的结果并进行分析。

2 结 果

2.1胃癌患者中感染HBV、HCV的期望值及SIR 以肝癌患者的期望值和SIR为阳性对照，胃癌患者的分析结果提示HBV与胃癌的SIR[1.6(1.5～1.8)]、与肝癌的SIR[10.9(10.6～11.2)]均有统计学差异；HCV与肝癌的SIR[22.2(17.6～27.5)]有统计学差异，与胃癌的SIR[0.8 (0.5～1.4)]则无统计学差异，见表1。

表1 胃癌和肝癌与肝炎病毒的分析结果

*：SIR的95%CI不包括1，结果具有统计学差异

2.2HBV感染与胃癌患者年龄之间的相关性分析 将入选的胃癌、肝癌患者分为3个年龄段：<40岁；40～60岁；>60岁。计算每个年龄段HBV感染的观察值、期望值及SIR。结果显示<40岁组，HBV-胃癌SIR为2.3(1.8～3.0)，HBV-肝癌SIR为11.6(10.8～12.4)；40～60岁组，HBV-胃癌SIR为1.8(1.5～2.0)， HBV-肝癌SIR为11.1(10.7～11.5)；>60岁组，HBV-胃癌SIR为1.4(1.2～1.6)， HBV-肝癌SIR为10.2(9.6～10.8)，以上均有统计学差异，见表2。

2.3HBV感染与胃癌患者地区之间的相关性分析 广东地区胃癌和HBV的SIR是1.6(1.4～1.8)，肝癌的SIR为10.4(10.2～10.9)；非广东地区胃癌是1.9(1.6～2.3)，肝癌为13.4(12.7～14.2)，以上均有统计学差异，见表3。

表2 肝癌和胃癌与HBV分年龄段的统计结果

*：SIR的95%CI不包括1，结果具有统计学差异

表3 胃癌和肝癌与HBV在地域分布的统计结果

*：SIR的95%CI不包括1，结果具有统计学差异

2.4不同胃癌类型与HBV感染之间的关系 分别统计计算管状/乳头状腺癌、黏液腺癌/印戒细胞癌和其他类型胃癌不同病理类型胃癌的期望值、观察值及SIR，结果可以看出，管状/乳头状腺癌的总例数为2 306例，其中HBV阳性例数为315例，而黏液腺癌/印戒细胞癌的总数为410例，其中HBV阳性例数为52例，其他病理类型胃癌总例数为576例，其中HBV阳性例数为76例，统计分析提示无论是管状/乳头状腺癌[1.6(1.5,1.9)]，还是黏液腺癌/印戒细胞癌[1.6(1.2,2.1)]以及其他类型胃癌[1.6(1.1,2.1)]，与HBV的SIR均具有统计学差异。

2.5胃癌的分化程度与HBV感染之间的关系 计算高、中、低分化程度胃癌的期望值、观察值及SIR。低分化癌的总数为1 641例，HBV阳性例数为228例，中分化癌的总例数为440例，其中HBV阳性例数为59例，高分化癌总数为142例，其中HBV阳性例数为12例，分析示中分化癌[1.7(1.5,1.9)]、低分化癌[1.6(1.2,2.1)]的SIR均具有统计学差异，而高分化癌[1.0(0.5,1.8)]的SIR无统计学差异。

2.63种不同胃部肿瘤与HBV感染之间的关系 胃癌、胃间质瘤与HBV的SIR分别为1.6(1.5,1.8)、1.8(1.2,2.6)，具有统计学差异，而胃类癌与HBV关系的SIR[1.1(0.3,2.8)]则无统计学差异，见表4。

表4 3种胃肿瘤分别与HBV关系的统计结果

*：SIR的95%CI不包括1，结果具有统计学差异

3 讨 论

胃癌是我国高发癌症之一，其在我国的发病率仅次于肺癌，位居第2，病死率位居第1[9]。虽然胃镜加上病理活检可以明确诊断大部分胃癌，但是在我国胃癌早期诊断率仍较低，患者在明确诊断的时候往往已发生局部或远处转移，即使加上化疗和放疗等综合治疗手段，其5年生存率仅为10%～20%，预后极差，但是现在仍无明显有效的手段可以改变胃癌的治疗现状，所以提供更多其他的临床证据用来提示胃癌显得尤为重要。

在本研究中，以回顾性分析为基本手段，把肝癌患者作为阳性对照，结合全国和东部地区的HBV、HCV的发病率，探讨了胃肿瘤与肝炎病毒之间的关系。结果显示，HBV与胃癌、胃间质瘤的发生具有相关性(表1、4)，但HCV与胃癌则无(表1)。HBV与胃类癌也无相关性(表4)。同时，本研究还对HBV与胃癌关系进行了更为详细的分析，不仅统计了胃癌发生与HBV的关系，还分析了不同年龄段、不同地区、不同病理类型以及不同分化程度胃癌与HBV的关系。结果显示，与肝癌统计结果一致，在胃癌组中，HBV与胃癌在不同年龄段、不同区域均有相关性，这提示HBV对于胃癌发生的影响具有普遍性(表2、3)。

将胃癌按病理类型分类后进行分析可见，无论是哪种病理类型(管状/乳头状腺癌，黏液腺癌/印戒细胞癌，其他病理类型胃癌)，HBV均与此有一定关系，提示HBV对各种病理类型的胃癌的发生均具有相关性，但是需要进一步的机制研究才能明确。

在胃癌分化程度上， HBV与低分化和中分化胃癌的发生均具有一定关系，而对高分化癌则无，可见HBV对分化程度较差的胃癌的发生、发展具有一定的影响，提示HBV感染可能会推动胃癌的疾病进展。

目前考虑胃癌与HBV关系的发病机制可能性为：(1)免疫系统功能紊乱。与HIV相似，HBV会侵犯人体的免疫细胞，干扰人体免疫系统的功能[10]，导致免疫功能障碍，而免疫系统出现障碍后易引起各种癌症的发生。(2)幽门螺杆菌(Hp)和HBV相互作用。有相关文献显示HBV与鼻咽癌的发病有关[11]，那么极有可能HBV和EBV的相互作用能促进鼻咽癌的发生、发展，而目前已经有大量的研究表明，Hp能影响胃癌的发生、发展[12]，所以由此推断，Hp和HBV的相互作用也能影响胃癌的发生、发展。(3)门脉高压性胃病。已知多数的HBV感染会引起慢性乙型肝炎从而导致肝硬化，诱发食管胃底静脉曲张，并出现门脉高压性胃病，而门脉高压性胃病又会造成胃部淤血并引起一系列胃黏膜的损伤[13]，而胃黏膜损伤过度也有导致癌症发生的风险。

目前猜测胃间质瘤与HBV的相关性可能性为：因胃间质瘤是有胃间叶组织发生、发展而来，而CD117检测被认为是诊断的“金标准”，故和HBV诱发胃癌相类似，免疫系统的异常也可能导致胃间质瘤发病。

综上所述， HBV与胃癌及胃间质瘤的发生、发展有一定的关系，而且在胃癌中，不分年龄，不分地域，不分病理类型，其发生均与HBV有相关性，并且只与中低分化的胃癌相关；这都说明，HBV与胃癌及胃间质瘤的发生关系密切；因此，如果能控制HBV的感染，减少HBV感染的人数，那么将会对降低胃癌及胃间质瘤发病率起着积极作用；但HBV与胃癌及胃间质瘤之间关系的分子机制仍需进一步研究。