左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响

苏丽芳 吴芬芝 余国峰

[摘要] 目的 探討左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响。 方法 回顾性分析2013年1月～2017年1月我院血液科收治的100例急性淋巴细胞白血病患者的一般资料。所有患者在化疗前均未接受过任何抗凝治疗。入院后所有患者均接受常规治疗，即使用长春新碱+柔红毒素+波尼松诱导治疗，治疗后予 VDLP 方案化疗。同时加用左旋门冬酰胺酶8000 U/m2，静脉注射，隔日注射 1 次。治疗3个月后对其临床疗效进行评价，并对治疗期间的不良反应进行观察，同时比较患者治疗前及治疗后第1天、第7天的凝血功能各项指标的变化情况。 结果 100例患者中，完全缓解22例、部分缓解40例、病情稳定26例、病情进展12例，总有效率达62%（62/100）。100例患者治疗期间，10例发生过敏、白细胞计数下降9例、8例出现胃肠道反应包括恶心、呕吐。治疗后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平较治疗前比较显著升高，差异存在显著性（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平与治疗前比较显著降低，差异存在显著性（P<0.05）。治疗后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平较治疗前比较，未见明显差异（P>0.05），而FIB水平虽然较治疗后第1天有所升高，但差异不显著，但与治疗前水平比较显著降低，差异存在显著性（P<0.05）。 结论 左旋门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病疗效确切，安全性好，但易产生凝血功能异常等不良反应，因此，应用左旋门冬酰胺酶临床治疗急性淋巴细胞白血病中应动态监测患者的的凝血功能，才能积极纠正凝血功能障碍，必要时应停药。

[关键词] 急性淋巴细胞白血病；左旋门冬酰胺酶；凝血功能；抗凝治疗

[中图分类号] R733.711 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）14-0092-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of L-asparaginase on the coagulation function of patients with acute lymphoblastic leukemia. Methods The general information of 100 patients with acute lymphoblastic leukemia from January 2013 to January 2017 admitted in the Department of Hematolog was retrospectively analyzed. All patients received no anticoagulation before chemotherapy. All patients were treated with routine treatment after admission， namely with vincristine + daunorubicin + prednisone induction therapy and then with VDLP regimen chemotherapy， combined with intravenous injection of L-asparaginase 8000 U/m2， once every other day. After 3 months of treatment， its clinical efficacy was evaluated， and adverse reactions during treatment were observed. The changes of coagulation indexes were compared before treatment and at 1 day and 7 days after treatment. Results Of the 100 patients， there were 22 cases of complete remission， 40 cases of partial remission， 26 cases of stable condition and 12 cases of progression， with total efficiency of 62%（62/100）.During the treatment of 100 patients， 10 cases had allergy， 9 had a drop in white blood cell count， and 8 had gastrointestinal reactions including nausea and vomiting. On the first day after treatment， the levels of PT， APTT and TT in 100 patients were significantly higher than those before treatment， with significant difference （P<0.05 or P<0.01）. However， the FIB level in patients was significantly lower than that before treatment， with significant difference（P<0.05）. There were no significant differences between the levels of PT， APTT and TT in all patients at one week after treatment and those before treatment（P>0.05）. Although FIB level in all patients at one week after treatment increased compared with that at one day after treatment， the difference had no significant difference. While the level of FIB was significantly lower than that before treatment， and the difference was significant（P<0.05）. Conclusion L-asparaginase is effective and safe in the treatment of acute lymphoblastic leukemia， but it is easy to produce adverse reactions such as abnormal coagulation function. Therefore， the clinical application of L-asparaginase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia should be dynamically monitored in patients in order to actively correct coagulation disorders， and the drug should be discontinued when necessary.

[Key words] Acute lymphoblastic leukemia； L-asparaginase； Coagulation function； Anticoagulant therapy

急性淋巴细胞白血病是血液科的常见病、多发病，主要表现为贫血、身体各部位的出血及发热等症状，且易并发凝血功能障碍，严重影响患者的身心健康[1]。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）治疗联合化疗方案中的最基本药物之一，研究证实，左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）对改善急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后具有重要作用[2]，但对凝血功能的影响报道不多。本研究旨在观察左旋门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病的疗效，及对急性淋巴细胞白血病患者凝血功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析2013年1月～2017年1月我院血液科收治的100例急性淋巴细胞白血病患者的一般资料，所有患者均经骨髓细胞形态学和免疫学确诊，除外合并严重心、肝、肾功能不全者及精神疾病、妊娠期、哺乳期女性者。所有入组患者或家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。100例急性淋巴细胞白血病中，男 60例，女 40例。年龄19～50岁，平均（30.6±4.2）岁；其中高危48例，低危52例。

1.2 方法

所有患者在化疗前均未接受过任何抗凝治疗。入院后所有患者均接受常规治疗，即使用长春新碱 （深圳万乐药业有限公司，国药准字：H44021772）+ 柔红毒素[海正辉瑞制药有限公司（国产），国药准字H33020925]+波尼松（西安利君制药有限责任公司，国药准字H61023180）诱导治疗，治疗后予 VDLP 方案化疗。同时加用左旋门冬酰胺酶[麒麟鲲鹏（中国）生物药业有限公司，国药准字J20100137]8000 U/m2，静脉注射，隔日注射1次。低危注射 6 次，高危患者注射8～10 次。治疗 3 个月后对其临床疗效进行评价。

1.3 评价指标

1.3.1 临床疗效评价 完全缓解（CR）：出血、贫血、感染等临床主要表现全部消失；白细胞呈正常状态，血红蛋白在 90 g/L 以上，血小板在 100×109/L以上；骨髓检测示早幼粒细胞与原始粒细胞之和为5%以下，巨核细胞、红细胞系统均无明显异常，用药后 4 周无复发；（2）部分缓解（PR）：骨髓象、血象、临床症状3项中未达缓解标准仅存在1项或2项；（3）病情稳定（SD）：以上观察指标均相对稳定；（4）病情进展（PD）：以上观察指标均无明显改变，外周血或骨髓原始细胞绝对计数增加>25%或出现髓外疾病。总有效率=CR+PR[3]。

1.3.2 凝血功能检测指标 凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化的部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。采用STAGO-STA-R仪器检测，试剂由其公司提供。参考值为PT：12～15 s， APTT：30～45 s， TT：13～18 s，FIB：2～4 g/L[4]。

1.4统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件对本研究数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及不良反应评价

100例患者中，完全缓解22例、部分缓解40例、病情稳定26例、病情进展12例，总有效率达62%（62/100）。其中低危52例患者治疗后的总有效率达57.7%（30/52），其中高危48例患者治疗后的总有效率达66.7%（32/48），两组总有效率比较，差异无显著性（P>0.05）。不良反应采用2003年美国癌癥研究所制定的不良反应通用术语标准3.0版本。100例患者治疗期间，10例发生过敏、白细胞计数下降9例、8例患者出现胃肠道反应包括恶心、呕吐。

2.2 凝血功能评价

100例患者治疗前后凝血功能的变化情况见表1。治疗后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平较治疗前比较显著升高，差异存在显著性（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平较治疗前比较显著降低，差异存在显著性（P<0.05）。治疗后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平较治疗前比较，未见明显差异（P>0.05），而FIB水平虽然较治疗后第1天有所升高，但差异不显著，但与治疗前水平比较显著降低，差异存在显著性（P<0.05）。

3 讨论

急性淋巴细胞白血病是血液的常见病、多发病，治疗难度较大。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）治疗联合化疗方案中的最基本药物之一。L-Asp 是一种酶制剂，通过水解门冬酰胺使蛋白质合成受阻，导致细胞增殖受到抑制[5-9]。L-Asp能够特异地催化Asn水解为门冬氨酸，导致细胞外环境中Asn的耗竭，肿瘤细胞不能通过主动转运的方式从胞外获得蛋白质合成所必需的原料，引起蛋白质合成障碍，维系细胞基本生命活动所需的蛋白质不能合成，细胞启动凋亡机制，抑制随后的DNA 和RNA合成，进而导致细胞死亡[10-15]。L-Asp可抑制正常细胞的蛋白质合成，使肝脏合成凝血因子能力下降，导致凝血功能障碍[16-18]。凝血异常为 L-ASP 最常见的不良反应之一。李丹等[19]应用L-ASP 治疗90 例儿童 ALL 患者，结果显示，治疗后84.6%患者出现凝血异常，表现为凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）的延长、纤维蛋白原下降。叶丽等[20]应用L-ASP 治疗的15 例 ALL 患者均出现凝血异常，且用药时间越长，PT 延长及纤维蛋白降低越明显，经输注新鲜冷冻血浆或冷沉淀后，未出现明显出血倾向。L-ASP 引起患者凝血异常作用机制尚不清楚，推测可能与L-ASP 药物本身影响凝血因子的合成，引起机体肝功能异常相关，且这种不良反应是可逆的，在停药后 1～2 周后机体的凝血四项基本恢复正常[21-23]。血浆中的大部分凝血因子为蛋白质，因此应用L-Asp化疗时，机体的凝血系统会受到不同程度的影响，常表现为治疗前大多数凝血因子基本在正常范围；使用L-Asp后凝血因子和凝血抑制因子下降，以FIB下降较为明显；FIB下降可于首剂L-asp后立即出现，6～9 d达到最低点；停药后FIB的恢复需2周时间[24-25]。本研究结果显示，治疗后其总有效率达62%（62/100）。治疗后第1天，100例患者的PT、APTT、TT 水平较治疗前比较显著升高（P<0.05或P<0.01）。但患者的FIB水平较治疗前显著降低（P<0.05）。治疗后1周，所有患者的PT、APTT、TT水平较治疗前比较，未见明显差异（P>0.05），而FIB水平虽然较治疗后第1天有所升高，但差异不显著，但与治疗前水平比较显著降低（P<0.05），与任慧娟等[26]报道的观点是一致的，说明左旋门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病疗效确切，安全性好，但易产生凝血功能异常等不良反应，因此，应用左旋门冬酰胺酶临床治疗急性淋巴细胞白血病中应动态监测患者的的凝血功能，才能积极纠正凝血功能障碍，必要时应停药，同时为准确判断病情、及时采取有效的定点靶向治疗提供理论依据。

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（收稿日期：2018-01-23）