血清脂蛋白a水平与心血管疾病的关系

刘敬峰 汪顺银

【摘要】 血清脂蛋白（a）由低密度脂蛋白样微粒和载脂蛋白（a）构成，已有大量研究提示，脂蛋白（a）与心血管疾病的发生密切相关，它可能使冠心病、主动脉瓣狭窄等的发生率提高，并且脂蛋白（a）可能与心力衰竭的发生亦有相关性。然而，人群脂蛋白（a）浓度主要由遗传因素决定，目前仍缺乏高效安全降低脂蛋白（a）水平的治疗方法。近年来研究提示血脂净化技术等可有效降低高脂蛋白（a）的心血管事件发生率，但用于临床治疗还需进一步研究。本文拟对近年来脂蛋白（a）与心血管疾病研究的新进展进行综述。

【关键词】 脂蛋白（a）； 心血管疾病

【Abstract】 Serum lipoprotein（a） consists of low-density lipoprotein-like particles and apolipoprotein（a），there are a large number of studies that suggest that lipoprotein（a） is closely related to the occurrence of cardiovascular diseases and may increase incidence of coronary heart disease，aortic stenosis and so on，and lipoprotein（a） may also be associated with the occurrence of heart failure.However，the population of lipoprotein（a） concentration is mainly determined by genetic factors， the current lack of efficient and safe reduction of lipoprotein（a） levels of treatment.In recent years，studies suggest that blood lipids purification technology can effectively reduce the incidence of cardiovascular events of high-fat protein（a），however，for clinical treatment needs further study.This article reviews the recent advances in the study of lipoprotein（a） and cardiovascular diseases.

【Key words】 Lipoprotein（a）； Cardiovascular disease

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.036

心血管疾病，尤其是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是严重威胁人类健康的疾病，随着经济发展，我国的心血管发病率也逐年上升，给家庭和社会带来极大的经济负担。大量研究表明，心血管疾病的发生除与血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高相关外，还与血清脂蛋白（a）[Lp（a）]水平增高相关，2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）指南推荐在对高危、有早发CVD家族史和CVD风险评估处于临界水平的患者进一步分类时测定Lp（a）（证据Ⅱa/C）[1]。

1 Lp（a）的结构

Lp（a）是循环系统中的一种高分子复合物，由低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）样微粒和载脂蛋白（apolipoprotein，apo）（a）通过二硫键联结构成。虽然Lp（a）结构与LDL相似，但两者在物理和化学性质上存在明显差异，其主要原因是Lp（a）中含有载脂蛋白apo（a）。apo（a）是由无活性的丝氨酸蛋白酶和高度糖基化的三环状环饼（kringle）结构域构成。apo（a）多肽链长度具有高度异质性，相对分子质量达400 000～800 000，这也是造成种族、地区以及个体间Lp（a）水平差异的主要原因，apo（a）在Lp（a）的功能上发挥着重要作用[2]。

2 Lp（a）的代谢

有体外实验结果提示，肝脏是亲水性糖蛋白apo合成的主要场所，也是Lp（a）合成、组装、分泌的主要场所[3]。虽然Lp（a）与LDL的结构相似，但Lp（a）不能由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而成，也不能转化成其他种类脂蛋白，它是一类独立的脂蛋白，同时由于Lp（a）中apo（a）的存在，使得其许多特性与LDL不同。

关于脂蛋白a的代谢部位及方式目前尚存在争议，目前认为可能主要有两种代谢方式，一种是称为不依赖LDL-C受体降解的途径：在许多有肾脏疾病及肾功能衰竭的患者中检测到Lp（a）明显升高，故Trenkwalder等[4]认为肾在Lp（a）的分解代谢中起着作用，且Kovesdy等[5]研究亦发现GFR下降与Lp（a）升高有关，这些都提示肾脏在Lp（a）代谢过程中起着一定作用，但具体机制仍未明确。另一种代谢途径可称为依赖LDL-C受体降解的途径：脂蛋白（a）结构中含有载脂蛋白B100，故脂蛋白（a）可能与LDL-C竞争结合LDL受体，使得LDL-C分解减少[1]；家族性高胆固醇血症患者因为低密度脂蛋白受体基因缺陷造成高胆固醇血症[6]，文献[7]研究证明，LDLR缺失会减少Lp（a）降解，造成血浆Lp（a）水平明显增高，这些均提示脂蛋白（a）的分解代谢和LDL-C受体密切相关。总的来说，目前研究尚未明确脂蛋白（a）的代谢机制，亦有可能是上述两种代谢途径共同作用，或是其他第三种途径如糖受体途径进行代谢。

3 Lp（a）致动脉粥样硬化的机制

Lp（a）可能作用于脂质代谢与纤溶两大系统来参与动脉粥样硬化形成，其致动脉粥样硬化主要机制可能为：（1）脂蛋白（a）中所含的载脂蛋白（apopr otein，Apo）（A）与纤溶酶原具有结构同源性，虽然它无纤溶酶的催化活性，但可竞争性结合纤溶酶原受体，形成Lp（a）-纤维蛋白复合物，使得纤溶酶原转化为纤溶酶受阻，纤溶系统功能降低，凝血功能相对活跃，促进血栓形成[8]；同时，Lp（a）还可以促进纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的合成，进一步促进血栓形成及动脉粥样硬化病变的发展[9]。（2）脂蛋白（a）具有黏附性，可沉积在动脉管壁，随后可诱导产生大量促炎因子，且脂蛋白（a）中含有多种不饱和脂肪酸，脂肪酸易被氧化，氧化修饰过的脂蛋白（a）更易被清道夫受体识别，进而巨噬细胞通过清道夫受体摄取Lp（a）后形成泡沫细胞，加速动脉粥样硬化形成[10-11]。（3）Lp（a）能激活转化生长因子，刺激平滑肌细胞增生并提高其活力，促进平滑肌细胞在斑块局部的增殖和迁移；总的来说，Lp（a）中富含胆固醇的LDL样颗粒和与纤溶酶相似的糖蛋白Apo（a），它特殊的结构很大程度上决定了Lp（a）在动脉粥样硬化中的机制。

4 与心血管疾病关系

4.1 Lp（a）與冠心病的关系 众多研究结果提示，在人群中，Lp（a）浓度不受性别、年龄、饮食和外界物理因素的干扰[12]，并且Lp（a）浓度在不同的种族和地区也是不同的[13]。Lp（a）浓度主要由遗传因素决定，其升高是冠心病（CHD）患者的主要遗传性血脂异常之一[14]。

高水平的Lp（a）有强烈的致动脉硬化作用。在动脉粥样硬化斑块活检中发现大量的Lp（a）沉积。研究提示，冠心病的发生与脂蛋白（a）有明显关联，由JohnDanesh领导的研究认为CVD风险随Lp（a）浓度升高而升高[15]。众多临床试验研究发现，冠状动脉的病变程度与血清脂蛋白（a）水平呈正相关[16-17]，随着血管病变数的增多，患者血清脂蛋白（a）的水平呈升高趋势[18]；同时，也有研究提示，高Lp（a）水平可使心肌梗死患病风险提高3～4倍[19]。

4.2 与主动脉瓣狭窄的关系 早在1995年，Gotoh等[20]就发现高Lp（a）水平与主动脉瓣硬化有关联。近年来随着对脂蛋白（a）的深入了解，越来越多的研究发现，脂蛋白（a）相关分子是钙化主动脉瓣狭窄的血浆和瓣叶中的主要组分[21]，高水平的Lp（a）与一般人群主动脉瓣钙化、主动脉瓣狭窄风险增加有关，有研究称，高于90 mg/dL时主动脉瓣狭窄的预测风险可增加3倍[22]。Torzewski等[21]认为，LPA基因与主动脉狭窄发生率的关系密切，它是钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的唯一单基因危险因素。一种分泌型糖蛋白autotaxin（ATX）被Lp（a）转运至动脉瓣，催化分解Lp（a）分子内的氧化磷脂（PC-OxPL），产生大量溶血磷脂酸，可能促成瓣膜细胞的炎症和诱导钙化[23]。而OxPL由脂蛋白相关磷脂酶A 2（Lp-PLA 2）和血小板活化因子（PAF）乙酰水解酶等酶产生。

4.3 与心力衰竭的关系 最近Agarwala领导的一项ARIC（社区动脉粥样硬化风险，Atherosclerosis Risk in Communities）研究评估了Lp（a）与心力衰竭的关系，该研究对患者平均随访了23.4年，心力衰竭（Heart failure，HF）住院患者例数达2 605例。在调整了年龄、种族、性别、收缩压、高血压病史、糖尿病等的模型中，发现Lp（a）水平升高与HF住院率增加相关，但排除心血管事件和事件性心肌梗死后，该相关性不再明显。并且他没有在ARIC研究中找到证据表明Lp（a）与心力衰竭之间的关联是由于独立于CHD的机制所致[24]。

在稍早由Kamstrup发表的一项研究中也提示，脂蛋白（a）水平与心肌梗死有关，随着脂蛋白（a）水平的升高，心力衰竭风险逐步增加。分析显示，由于脂蛋白（a）水平升高引起的HF风险增加的63%是通过MI和AVS介导的，所以不能排除脂蛋白（a）也可以通过影响心脏功能的其他目前未知的机制起作用，而不依赖于冠心病和AVS[25]。Wang等[26]的研究结果显示，随着血浆Lp（a）水平升高，左心室射血分数降低。该研究还提示，高血压患者Lp（a）与心功能不全的关系可能与缺血性心脏病无关，而是由于研究人群中高Lp（a）水平可能导致动脉硬化度增加，主动脉瓣狭窄或其他未知机制所致。总的来说，目前脂蛋白（a）与心力衰竭的关系仍不明确，需更多大规模的临床研究进一步明确。

5 治疗进展

虽然高水平Lp（a）是众多心血管疾病的一个重要危险因素，但目前还没有一个可靠的降低Lp（a）水平的方法，现关于降低脂蛋白（a）的研究大多是结合其合成及代谢机制进行的。

5.1 烟酸类 早在1995年，烟酸便广泛用于降低胆固醇水平，大剂量的烟酸对多种类型高脂血症均有效。文献[27]研究提示，大剂量烟酸大约可降低Lp（a）水平的20%，但烟酸副作用较大，患者难以耐受，且烟酸是否能降低ASCVD风险目前尚不清楚。

5.2 他汀类 他汀类药物现广泛应用于临床，已被众多研究证实可降低低密度脂蛋白胆固醇，从而降低冠状动脉疾病（CAD）、脑卒中等心脑血管病变风险。但该类药物能否降低脂蛋白（a）的浓度目前还未有明确研究结果。最近有一项为期两年的关于他汀类药物的临床研究，该研究提示，长期使用他汀类药物可明显降低CAD患者的Lp（a）水平，而短期或中期使用他汀类药物则无此作用。按使用他汀类药物进行分组时，只有长期使用辛伐他汀可明显降低Lp（a）水平，而长期使用阿托伐他汀降低Lp（a）水平不明显，该作用的机制可能是他汀类药物可以消耗组装Lp（a）所不可缺少的载脂蛋白B100（apo B）[28]。

5.3 载脂蛋白B合成抑制剂 Mipomersen是一种apo B的合成抑制剂，在该药的4项Ⅲ期临床试验中，Mipomersen持续有效地降低各种血脂异常和心血管风险患者的Lp（a）水平。载脂蛋白B-100和Lp（a）降低之间存在一定的相关性，但介导Lp（a）降低的机制目前是未知的[29]。

5.4 血脂净化治疗 血脂净化治疗（Lipoprotein apheresis，LA），即采用体外循环血液净化方式对血液中血脂成分进行清除的一类方法的总称，该方法可使Lp（a）降幅则达50%～80%[30]。在Lp（a）-高脂蛋白血症、进行性心血管疾病和最大耐受降脂药物治疗的患者中，LA可以有效地降低心血管事件的发生率[31]。

在一项回顾性单中心研究中，对共118例严重高胆固醇血症或孤立的脂蛋白（a）高脂蛋白血症的CVD患者共36 745次LA治疗中脂蛋白分离术（LA）的疗效、安全性和耐受性进行了研究。该研究提示，在孤立升高的Lp（a）初始患者中，Lp（a）初始值由每次（127.2±67.3）mg/dL降低（66.8±5.8）%，长期区间平均值为（60.0±19.5）mg/dL，即减少了（52.8±23.0）%（P<0.000 1）。同时，该研究提示，LA治疗由于LDL和/或Lp（a）高脂蛋白血症而具有高风險的CVD是有效的、安全的和良好耐受的[32]。

由Khan领导进行的一个单盲的交叉试验评估了症状稳定的冠状动脉疾病和Lp（a）血浆水平>50 mg/dL的20个患者，随机接受每周血脂净化治疗或假性血脂净化治疗，结果提示LA可将LDL-C和Lp（a）的中位血浆水平分别降低>80%和60%[33]。但在该研究中，因为LA清除了所有含有apo B的脂蛋白，包括低密度脂蛋白、甘油三酯等，所以LA的作用可能被其他的动脉粥样硬化性脂蛋白的移除所干扰。

除了上述几种降低脂蛋白（a）的药物或方法，文献[34]研究提示，枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂对降低脂蛋白（a）亦有较好疗效。

虽然经过众多学者孜孜不倦的研究，已经观察到Lp（a）水平升高与心血管疾病风险增加相关联，但现关于脂蛋白（a）的结构、代谢、与冠心病关系、降低脂蛋白的方法等方面仍有大量的工作需要完成。

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