肝动脉化疗栓塞联合肝复乐胶囊治疗原发性肝癌疗效及对血浆VEGF和内毒素的影响

尹 剑,郭安红

(西安电力中心医院,陕西 西安 710032)

相关流行病学资料显示，原发性肝癌已经位居我国恶性肿瘤的第3位，且随着乙肝病毒感染以及饮酒人数的增加，其发病率呈逐年增高的趋势[1]。虽然外科手术仍是治疗肝癌最有效的治疗方法，但大部分肝癌患者确诊时已经处于中晚期，失去手术时机。近些年，经导管动脉化疗栓塞(TACE)的出现为此类患者带来了福音和希望，能够显著延长患者生存期，改善患者生存质量，被认为是治疗无手术指征肝癌患者的首选治疗方式[2]。但TACE术中插入的导管、灌注化疗药以及栓塞剂能够造成肝功能损害，同时还能引起一定不良反应如发热、呕心呕吐、腹泻腹胀、疼痛等[3]。此外，单纯采用TACE治疗并非“万能疗法”，部分患者术后肿瘤控制率仍较低[4]。因此寻找一种行之有效的方法以减轻TACE后短期肝功能损伤，同时还能够提高整体治疗疗效，改善患者预后非常重要。本研究观察了TACE联合肝复乐胶囊治疗原发性肝癌的疗效及对血浆血管内皮生长因子(VEGF)和内毒素的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年1月—2016年12月我院收治的90例原发性肝癌患者为研究对象。患者经过肝穿病理活检、影像学检查确诊，均为肝癌中晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，无手术切除指征；Karnofsky评分≥60分；预计生存期≥3个月；肝功能Child分级标准为A～B 级。患者或家属签署知情同意书；排除精神障碍、认知功能不全、严重感染、合并其他肿瘤患者。将90例患者随机分为观察组和对照组各45例，2组性别、年龄、Child-Pugh 分级、KPS 评分、病因类型、TNM分期比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法 对照组给予TACE治疗:利用Seldinger技术行穿刺插管，对患者腹腔动脉、肝总动脉、肠系膜上动脉进行数字造影(DSA)以明确肿瘤的部位、形态、肿块大小、肿瘤供血血管，随后将吡柔比星(25～30 mg)、氟尿嘧啶(600～800 mg)和丝裂霉素(12～15 mg)注射入癌块供血血管中，同时以明胶海绵(1/3条)与吡柔比星(20 mg)与碘化油混合液(10 mL)栓塞肝动脉。观察组在TACE治疗基础上，于TACE治疗前7 d开始给予肝复乐胶囊(湖南康普药业一笑堂制药有限公司，国药准字Z20060389)口服，6粒/次，3次/d，治疗至TACE后3个月。

1.3观察指标 ①观察2组TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指标[总胆红素(TBil)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]、血浆VEGF和内毒素水平变化情况。其中VEGF采用双抗体免疫酶联法(ELISA) 检测，血浆内毒素由ELX808型细菌内毒素测定仪(北京百星高科技术开发有限公司生产)测定。②检测2组TACE前及TACE后1个月、3个月血浆肿瘤标记物如癌胚抗原、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶水平。③按照世界卫生组织(WHO)制定的实体瘤近期疗效标准评定近期疗效[5]。完全缓解(CR):影像学检查提示肿瘤病灶完全消失，且时间持续3周以上；部分缓解(PR)：影像学检查提示肿瘤病灶显著缩小，且时间持续3周以上；稳定(NC)：影像学检查提示肿瘤病灶未见新的变化；进展(PD)：影像学检查提示肿瘤病灶增大或有新病灶出现。 CR+PR为有效，CR+PR+ NC为控制。④记录2组治疗期间不良反应发生情况。

表1 2组一般资料比较

2 结 果

2.12组TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指标比较 2组TACE后3 d、7 d ALT、AST、TBil水平均明显升高(P均<0.05)，但观察组上述指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.22组TACE前及TACE后3 d、7 d血浆VEGF和内毒素水平比较 2组TACE后3 d、7 d血浆VEGF和内毒素均显著升高(P均<0.05)，但观察组上述指标水平均低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组TACE前及TACE后3 d、7 d血浆VEGF和内毒素水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组TACE前及TACE后1个月、3个月肿瘤标记物水平比较 2组TACE后1个月、3个月血浆癌胚抗原、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组疗效比较 观察组TACE后3个月时的有效率、控制率均显著高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表4 2组TACE前及TACE后1个月、3个月肿瘤标记物水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.52组不良反应情况比较 观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组不良反应情况比较 例次(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

TACE目前已经广泛应用于无手术指征的中晚期肝癌患者的治疗当中，是治疗此类患者的首选方法。肝癌患者正常肝脏组织血液供应由肝静脉提供，而肿瘤组织的血供几乎为肝动脉提供，TACE能够依据肿瘤大小、部位形态，选择性的通过肝动脉插管注入抗癌药物直接杀灭肿瘤细胞，还能够栓塞肿瘤组织供血的靶动脉，引起肝肿瘤细胞发生缺血性坏死[6]。因此TACE治疗中晚期肝癌能够显著延长肝癌患者生存期，改善生存质量和预后。但TACE能够引起一定程度的肝损伤[7-8]，由于实施TACE过程中经过导管注射的化疗药物以及栓塞过程能够阻塞肝脏滋养动脉，不仅引起肝肿瘤细胞缺血坏死，还能够损伤正常肝细胞。其机制可能是TACE中化疗药物，或者在实施明胶海绵和碘化油栓塞时，能够造成肝肿瘤细胞和正常的肝细胞缺氧缺血，刺激并诱导内毒素和VEGF分泌增加，引起肝功能损伤[9-10]。其中缺氧程度越重、VEGF表达越多，肝脏损伤程度亦越重。而过多释放的内毒素则能够加重肝脏微循环，诱导炎性因子激活，加重肝损伤，不利于患者预后[11-12]，因此，如何抑制TACE中VEGF和内毒素的释放，减轻肝细胞损伤亦是临床医师关注的重点问题。另外单纯的TACE治疗中晚期肝癌患者虽然能够延长患者生存时间，但近期肿瘤控制率还需要进一步提高。

中医学认为原发性肝癌中医辨证分型主要包括血瘀证、肝郁气滞证、湿热证、脾虚证和阴虚证，其中以前4种最为常见。本研究采用肝复乐胶囊辅助TACE治疗，肝复乐胶囊由黄芪、沉香、党参、鳖甲、自术、重楼、柴胡等20余种中草药组成，具有活血化瘀、清热解毒、健脾理气、化瘀软坚等功效，能够抑制癌细胞活性，阻断癌细胞内DNA合成和转录，从而抑制肿瘤细胞分裂增殖；还具有显著抗炎、保护血管内皮细胞功能、扩张肝动脉、增加肝脏血液供应、改善肝脏微循环、抗纤维化、抑制乙肝病毒复制、改善肝脏功能等多种功效[13-14]。肝复乐胶囊中所含有的成分之一黄芪能够调节免疫功能，清除氧自由基和内毒素，抑制多种炎性因子的释放，保护肝细胞膜完整性，可显著减轻肝损伤程度[15]。

本研究结果显示，2组TACE后3 d、7 d肝功能指标、血浆内毒素、VEGF水平均有一定程度的升高，但观察组上述指标水平均低于对照组；2组TACE后1个月、3个月的血浆肿瘤标记物水平均显著降低，且观察组上述指标水平均低于对照组；观察组TACE后3个月时的疗效高于对照组，治疗过程中不良反应发生率低于对照组。提示TACE联合肝复乐胶囊治疗原发性肝癌能够抑制血浆VEGF和内毒素水平升高，减轻TACE后短期的肝功能损伤，同时可降低肿瘤标记物水平，提高肿瘤缓解率和控制率，降低不良反应发生率，值得临床推荐应用。