恩替卡韦联合强肝丸与复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性的HBV感染失代偿期肝硬化疗效比较

杨立新，吴雅梅，张海涛，张晓艳，张建伟，王艳丽

(1.河北省唐山市传染病医院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二医院，河北 唐山 063000；3.河北省石家庄市第二医院，河北 石家庄 050051)

乙型肝炎病毒(HBV)感染导致的乙肝肝硬化是引起我国肝硬化最主要的病因，目前全世界约有超过20亿人曾经感染过HBV，其中约有25%的感染者转变为慢性[1]。乙肝e抗原(HBeAg)阳性的HBV感染失代偿期肝硬化属于肝脏疾病的中晚期，由于容易引起上消化道出血、腹水、感染等并发症，远期预后差，严重危害患者身心健康。目前HBV抗病毒治疗是针对病因治疗的一种有效方法，核苷类抗病毒药仍是我国首选的抗病毒药物，临床应用广泛，能改善肝功能、减轻肝纤维化程度，并有效抑制HBV复制。本研究观察比较了恩替卡韦联合强肝丸与联合复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性的HBV感染失代偿期肝硬化患者的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年1月—2016年1月于唐山市传染病医院住院的HBeAg阳性的HBV感染失代偿期肝硬化患者114例，所有患者符合《2015年慢性乙型肝炎防治指南》[2]诊断标准，失代偿期肝硬化的诊断符合《内科学》[3]中相应诊断标准；HBV DNA载量≥103cps/mL。排除标准：丙型肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等合并其他肝脏疾病；严重的心脑血管及肺、肾等疾病；患者本次入院前接受过抗病毒治疗；妊娠及哺乳期妇女；拒绝参与本次研究的患者。根据入院先后顺序，随机分为3组，每组38例。其中A组男22例，女16例；年龄38～67(51.48±9.24)岁；乙肝病程6～20(12.65±3.17)年；肝硬化病程1～7(2.74±0.62)年。B组男21例，女17例，年龄(52.16±10.35)岁；乙肝病程4.5～23(11.42±4.64)年；肝硬化病程0.5～8(2.66±0.83)年。C组男20例，女18例；年龄37～65(51.62±9.74)岁；乙肝病程5～24(12.28±4.05)年；肝硬化病程1～9(3.17±0.46)年。3组性别、年龄、乙肝病程、肝硬化病程、HBV DNA载量等经统计分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。本研究已获得唐山市传染病医院伦理委员会批准，参与患者已被告知所有相关事宜，并签署知情同意书。

1.2治疗方法 3组均给予常规保肝支持治疗,同时给予恩替卡韦(江苏正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019)0.5 mg 口服，1次/d；在此基础上，B组给予复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011)2 g口服，3次/d；C组给予强肝丸(西安自力中药集团有限公司，国药准字Z61021198)9 g 口服，3次/d。3组患者均治疗48周。

1.3观察指标 观察3组治疗前后肝功能及肝纤维化指标变化情况；超声测量3组患者治疗前后门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度，并统计HBV DNA载量、HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率。

1.4统计学方法 本研究数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料采用2检验，计量资料采用单因素方差分析或t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1肝功能、肝纤维化指标比较 治疗后3组肝功能及肝纤维化指标均较治疗前明显好转(P均<0.05)，且B组、C组ALT、AST、TBil、透明质酸、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平均明显低于A组(P均<0.05)，ALB水平均显著高于A组(P均<0.05)，而B组、C组上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2超声指标比较 治疗后3组门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度较治疗前显著减小(P均<0.05)，且B组、C组门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度均显著小于A组(P均<0.05)，B组、C组上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 3组治疗前后肝功能及肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05。

2.3病毒学指标比较 治疗后B组、C组HBV DNA载量、HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率均明显低于A组(P均<0.05)；B组、C组上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

3 讨 论

肝炎病毒感染是影响我国公民身心健康最常见的疾病。我国是HBV感染的高发流行区，约有1/10的人口感染过HBV，当HBV感染持续存在时，肝脏功能逐渐恶化，严重时可发展为晚期肝病肝硬化和肝癌[4]。由于肝硬化是一种不可逆转性疾病，当发展为肝硬化后肝功能逐渐恶化，考虑与细胞外基质的生成与降解之间平衡失调导致肝脏纤维大量沉积有关。其中细胞外基质主要由肝星状细胞产生，肝脏受到刺激后，肝星状细胞大量增殖被动激活，这是肝纤维化发生的中心环节[5]。

表2 3组治疗前后超声指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05。

表3 3组治疗后HBV DNA载量、HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率比较

注：①与A组比较，P<0.05。

目前HBV感染肝硬化的主要发病机制考虑与HBV病毒复制，导致肝脏持续处于炎症应激状态有关。由于以往治疗HBV感染肝硬化患者主要给予保肝等对症支持治疗，易并发消化道出血、肝性脑病等并发症，病死率高。HBV感染肝硬化患者的预后与HBV DNA载量有密切联系，积极抗病毒治疗能明显改善患者远期预后[6]。目前核苷类抗病毒药物是临床常用的抑制HBV复制的一类药物，在治疗HBV感染肝硬化患者具有显著的疗效。研究显示，HBV感染失代偿期肝硬化患者其病毒复制加剧，核苷类抗病毒药物治疗后，肝功能、HBV DNA载量、HBeAg转阴率较治疗前明显改善[8]。这与本研究结果相符合。

恩替卡韦是一种新型的核苷类抗病毒药物。能够转变为三磷酸核苷类似物，由于药物动力学作用，能够和三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷相互竞争，经靶向特异性抑制HBV DNA聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV复制[8]。有研究表明，恩替卡韦治疗HBV感染或HBV感染性肝硬化疾病具有较好的临床疗效，明显优于拉米夫定和阿德福韦酯[9]。核苷类抗病毒药物是抑制HBV活性的基础，由于其药效的限制，其对抗纤维化的效果不明显。中医理论认为，肝硬化发病的基础在于机体湿热蕴结、气机阻滞、气滞血瘀，致湿热邪气蕴结伤及肝脾，肝之疏泄和脾之运化功能失调，进而导致气血不和、肝郁脾虚，肝脾失调[10]。复方鳖甲软肝片是常用的联合治疗肝硬化药物，临床已经证实的具有良好的抗纤维化作用，并能够延缓病情进展[11-12]。强肝丸是我国传统中医药，含有丹参、黄芪、当归、白芍等多种中药成分。其中丹参具有活血化瘀、扩张血管、通脉养心、改善肝脏血液循环，降低门静脉压力，改善肝内血循环的作用；此外还能清除氧自由基、抑制肝纤维组织增生，从而抗纤维化。黄芪具有双向免疫调节、促进肝细胞修复、益气健脾、减少肝内免疫复合沉积功效。当归、白芍养阴，为抗肝纤维化常用中药；白芍所含芍药总苷能清除自由基，提高氧化酶活性。桂文甲等[13]研究显示，强肝丸治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者能够明显改善患者肝功能。

本研究显示，3组患者治疗后肝功能、肝纤维化指标均较治疗前好转。恩替卡韦联合强肝丸组与联合复方鳖甲软肝片组治疗后肝功能、肝纤维化指标、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度较恩替卡韦组明显下降；HBV DNA载量、HBV DNA转阴率及HBeAg转阴率下降幅度高于恩替卡韦组；且2组间上述指标比较无统计学意义。提示恩替卡韦联合强肝丸或复方鳖甲软肝片治疗HBeAg阳性的HBV感染失代偿期肝硬化患者的疗效相当，均能明显改善肝功能，减轻肝纤维化程度，并能有效抑制HBV复制，临床可视具体情况选择用药。