血必净联合乌司他丁对脓毒症心肌损伤的保护效应

卢 静，肖 斌，苏天生，许 钦，李 玮

(1.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003；2.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004)

脓毒症是指各种致病微生物侵入机体致感染后引起的全身炎症反应综合征，是感染、烧伤、创伤、大手术和休克等临床急危重症患者的严重并发症之一，并可进一步发展为严重脓毒症、脓毒症休克、多器官功能障碍综合征等，是临床危重症患者的主要死亡原因之一[1]。脓毒症发病机制复杂，涉及炎症、感染、凝血、免疫和组织损害等，并与机体多器官病理生理改变密切相关[2]。心肌损伤是脓毒症的常见并发症，发生率约为50%[3]，约20%脓毒症患者的早期死亡原因与心肌抑制有关[4]。因此，脓毒症心肌损伤是决定脓毒症患者转归的重要因素，针对其发病的病理生理机制开展的早期心肌保护策略是脓毒症治疗的重点之一。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，能减轻各种炎性递质和蛋白酶对机体的免疫炎症损伤[5]。血必净由我国中西医结合急救医学先驱王今达教授结合“菌毒并治”理论研制而成，具有抗菌、抗毒素、改善微循环、抗炎性递质等多重功效[6-7]。本研究观察了血必净联合乌司他丁对脓毒症心肌损伤患者的心肌保护效应，并探究其相关作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1诊断标准 ①符合2012年国际脓毒症会议提出的脓毒症诊断标准[8]；②既往不存在基础性心脏病病史；③心肌肌钙蛋白(cTn)均高于正常值；④心肌肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高；⑤ B型钠尿肽(BNP)升高；⑥床边心电图出现一过性的窦性心动过速、ST—T段压低或抬高，T波倒置以及QRS波增宽等表现。在满足标准①②基础上，符合③④⑤⑥中2项或2项以上即可诊断为脓毒症心肌损伤[8]。

1.2纳入标准 ①年龄18～80岁；②符合脓毒症心肌损伤诊断标准；③同意并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①既往有心脏病或确定有心脏器质性病变的高危因素者；②合并慢性肝肾功能不全、肿瘤及自身免疫性疾病者；③在入ICU前接受过心肺复苏术的危重者；④妊娠、哺乳期女性。

1.4剔除标准 ①纳入后发现不符合纳入标准者；②用药过程中出现不良反应者；③资料不全及不能配合治疗者；④临床研究过程中自动出院、转院或死亡的危重患者。

1.5一般资料 选择2013年1月—2016年6月福建省第二人民医院ICU病区符合上述标准的脓毒症心肌损伤患者83例，按随机数字表法将患者分为4组：对照组18例，男11例，女7例；年龄(57.7±13.9)岁；APACHEⅡ评分(23.36±6.65)分。乌司他丁组20例，男12例，女8例；年龄(58.7±14.6)岁；APACHEⅡ评分(22.85±6.09)分。血必净组20例，男13例，女7例；年龄(59.2±15.7)岁；APACHEⅡ评分(23.70±6.57)分。联合组25例，男16例，女9例；年龄(60.6±15.5)岁；APACHEⅡ评分(23.57±7.27)分。4组患者性别、年龄、病情比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.6治疗方法 对照组按照《2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》[8]推荐的方案常规治疗，包括抗感染、液体复苏、营养支持、对症支持治疗和重要脏器功能支持等，必要时给予机械通气、连续肾脏替代疗法(CRRT)等治疗。在对照组常规治疗基础上，乌司他丁组加用乌司他丁针(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990934)40万IU 静脉推注，每12 h 1次，连用5 d。血必净组加用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033) 100 mL 静脉滴注，每12 h 1次，连用5 d。联合组加用乌司他丁 40万IU静脉推注+血必净注射液100 mL静脉滴注，均每12 h 1次，连用5 d。治疗过程中密切监测呼吸、脉搏、心率、血压等生命征情况，监测血尿便常规、肝肾功能、血气分析，注意有无药物相关性不良反应，如皮疹、呕吐、呼吸困难等，一旦出现及时停药并对症处理。

1.7观察项目 ①入ICU病区治疗前(第1天)、治疗后第6天进行APACHEⅡ评分，同时抽取患者外周静脉血，检测cTnI、CK-MB、BNP、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平，执行上述项目检查的检验科医师对本研究不知情。②ICU出科时统计ICU住院时间，记录治疗过程中药物不良反应发生情况。

2 结 果

2.14组治疗前后心肌损伤相关指标比较 4组治疗后cTnI、BNP水平均明显降低(P均<0.05)，且联合组均明显低于其他组(P<0.05)，血必净组、乌司他丁组均明显低于对照组(P均<0.05)，血必净组与乌司他丁组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；4组治疗后CK-MB水平虽有降低，但与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。 见表1。

表1 4组治疗前后心肌损伤标志物水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与联合组比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.05。

2.24组治疗前后PCT、CRP水平及APACHEⅡ评分比较 4组治疗后PCT、CRP水平及APACHEⅡ评分均明显降低(P均<0.05)，且联合组PCT、CRP水平均明显低于其他组(P均<0.05)，血必净组、乌司他丁组均明显低于对照组(P均<0.05)，血必净组均明显低于乌司他丁组(P均<0.05)；联合组APACHEⅡ评分明显低于对照组(P<0.05)，但与血必净组、乌司他丁组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.34组ICU住院时间比较 对照组、乌司他丁组、血必净组、联合组ICU住院时间分别为(21.64±7.78)d、(16.52±7.13)d、(16.21±6.83)d、(14.39±5.62)d，联合组ICU住院时间明显短于其他组(P均<0.05)，乌司他丁组、血必净组明显短于对照组(P均<0.05)，乌司他丁组与血必净组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 4组治疗前后PCT、CRP水平及APACHEⅡ评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与联合组比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.05；④乌司他丁组比较，P<0.05。

2.42组药物相关性不良反应发生情况 治疗过程中乌司他丁组、血必净组、联合组均未见突发皮疹、呕吐、呼吸困难等药物不良反应。

3 讨 论

脓毒症是由炎症递质、氧自由基、内毒素等复杂因素共同参与且相互影响的病理反应过程，是临床急危重症患者的常见严重并发症之一[1]，流行病学表现为高发病率、高病死率、高治疗费用的“三高”特点[9]，是目前重症医学研究的热点及难点。在脓毒症状态下，心肌损伤是主要的致命性并发症之一，脓毒症心肌损伤患者病死率明显高于未出现心肌损伤者[10]。因此，针对脓毒症心肌损伤的病理机制开展早期心肌保护策略，是脓毒症治疗的重点内容。

PCT是组成降钙素的前体之一，含有116个氨基酸残基，包括N端84个氨基酸(含25个氨酸信号肽)、活性CT(32肽)和下钙素(katacalcin，21肽)三部分，对于诊断细菌感染具有一定的特异性，目前是诊断以及鉴别诊断细菌感染所致脓毒症的重要指标之一[11-12]。CRP主要在肝脏中产生，不受贫血、抗炎药物和激素因素的影响，IL-6是其产生的重要诱导剂，具有敏感性高的特点，普遍应用于感染性疾病的病情评估[13]。本研究结果显示，治疗前4组脓毒症心肌损伤患者PCT、CRP水平均显著增高，治疗后均有不同程度降低，提示PCT、CRP与病情程度及预后密切相关。

脓毒症心肌损伤的机制包括细菌内毒素的直接心肌毒性作用，TNF-α、IL-6等炎性递质的心肌毒性，缺血/再灌注和氧自由基损伤等[14-15]。心肌cTnI、CK-MB、BNP是经典的心肌损伤血清学指标。其中cTnI是心肌特异性蛋白成分，在心肌细胞膜完整时不会透出细胞膜进入血液，只有当心肌细胞受到损害时，cTnI才会被释放入血，故血液循环中cTnI的浓度可反映心肌损伤程度，对心肌损伤的预后具有评估价值。CK-MB主要存在于心肌细胞的外浆层，在心肌损伤后4～8 h开始升高，是公认的确认有无心肌受损的重要酶学指标，与cTnI、BNP联合检测可提高心肌损伤诊断的敏感性。BNP是一种心脏分泌的循环激素，异常增高主要发生在心力衰竭、肾衰竭、醛固酮增高等病变，已成为诊断心力衰竭及判断预后的重要指标。本研究结果显示，cTnI、BNP与脓毒症心肌损伤病情转归密切相关，但4组CK-MB降低幅度均较小，说明CK-MB对脓毒症心肌损伤恢复的预测价值并不高。

乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、粒细胞弹性蛋白酶等多种酶具有抑制作用，多用于急慢性胰腺炎的脏器保护和器官功能障碍的恢复[5]。血必净注射液是王今达教授以中药方剂血府逐瘀汤为基础，从36种中药中筛选出红花、赤芍、川芎、丹参、当归5味中药提取研制而成。目前研究证实乌司他丁、血必净治疗脓毒症效果较好[10，16-18]。

本研究结果显示，4组治疗后cTnI、BNP、PCT、CRP水平及APACHE Ⅱ评分均明显下降，且以联合组下降最为明显，血必净组、乌司他丁组次之；ICU住院时间也以联合组最短。提示血必净联合乌司他丁治疗脓毒症心肌损伤患者具有协同治疗效果，二者联用更能有效抑制炎症递质释放，拮抗内毒素、炎性递质的心肌毒性，从而增强心肌的保护效应，改善预后，可作为脓毒症心肌损伤的集束化治疗策略之一。