参附注射液对脓毒性休克低心排患者血流动力学和心肌损伤标志物的影响

赖志珍 孟建标 胡马洪 许秀娟 季春莲

作者单位：浙江省立同德医院重症医学科（杭州310012）

脓毒性休克（septic shock）是指严重脓毒症经过最初的液体复苏后仍难以纠正的持续性低血压，常伴有组织低灌注状态或脏器功能障碍。心肌损伤是脓毒症重要并发症，当出现心肌抑制时病死率明显上升[1]，此时，血流动力学可表现为低排低阻。对于该类患者，指南[2]推荐使用多巴酚丁胺，但临床疗效欠佳。脓毒性休克属于中医“厥证”、“脱证”范畴，治疗应予回阳救逆、益气固脱。本研究在多巴酚丁胺常规治疗的基础加用参附注射液治疗，观察其对脓毒性休克低心排患者的血流动力学和心肌损伤标志物的影响。

1 临床资料

1.1 研究对象 本研究为前瞻性随机对照研究，经浙江省立同德医院伦理委员会审议通过，所有患者均签署知情同意书。选择2014年6月—2016年6月确诊为脓毒性休克患者50例。按随机数字表法分为多巴酚丁胺组25例，其中重症肺炎10例，腹腔内感染5例，肠梗阻合并弥漫性腹膜炎4例，皮肤软织感染3例，血流感染3例；参附组25例，其中重症肺炎12例，腹腔内感染4例，肠梗阻合并弥漫性腹膜炎3例，皮肤软组织感染2例，血流感染4例。两组病种差异无统计学意义（t=0.000，P=1.000）。两组性别、年龄、急性生理学和慢性健康评价Ⅱ[3]（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、全身性感染相关性器官功能衰竭评分[4]（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）及革兰阳性（G+）菌感染率、革兰阴性（G-）菌感染率间差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表 1。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）年龄标准18～75岁；（2）符合2012年《国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》的诊断标准[2]，同时符合厥脱证中医辨证的患者；（3）发病24h以内的患者；（4）脉搏指示连续心排血量（PiCCO）监测仪（MP50，德国，Pulsion）复苏后心脏指数（CI）≤3.0L/（min·m2）。排除标准：（1）既往存在心瓣膜病和心肌梗塞；（2）合并失血性休克、过敏性休克、梗阻性休克、心源性休克、神经源性患者。

表1 两组脓毒性休克低心排患者一般临床资料比较（±s）

表1 两组脓毒性休克低心排患者一般临床资料比较（±s）

注：APACHEII：急性生理学和长期健康评价；SOFA：全身性感染相关性器官功能衰竭

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表2 两组脓毒性休克低心排患者治疗前后血流动力学参数变化比较（±s）

表2 两组脓毒性休克低心排患者治疗前后血流动力学参数变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与多巴酚丁胺组治疗后比较，*P＜0.05；HR：心率；CVP：中心静脉压；MAP：平均动脉压；SVI：每搏指数；CI：心脏指数；SVRI：周围血管阻力指数；ITBVI：胸腔内血容积指数；GEDI：全心舒张末容积指数；EVLWI：血管外肺水指数

组别多巴酚丁胺组例数25参附组25治疗前治疗后治疗前治疗后HR（次/min）112.6±5.9 111.5±6.6 115.2±6.4 113.4±5.8 CVP（mmHg）13.8±1.4 13.5±1.2 13.3±1.1 13.8±0.8 MAP（mmHg）67.4±2.1 69.8.±5.2△68.8±3.0 73.5±6.2△*SVI（mL/m2）31.4±9.2 36.6±8.1△33.5±8.9 41.8±9.7△*CI[L/（min·m2）]2.1±0.6 2.5±0.4△2.3±0.5 2.8±0.6△*SVRI[kPa·s/（L·m2）]1246±122 1201±109 1194±118 1208±124 ITBVI（mL/m2）849.2±161.1 858.2±121.8 888.7±123.5 872.1±133.6 GEDI（mL/m2）682.1±129.2 684.3±94.2 707.6±96.5 692.5±100.4 EVLWI（mL/kg）9.9±3.6 8.9±2.4 9.2±3.2 6.5±2.0△*

2 方法

2.1 治疗方法 患者均行气管插管机械通气，采用压力控制通气（pressure control，PC）模式，均给予镇痛镇静，按照2012年《国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》进行早期目标指导性复苏治疗（early goal-directed therapy，EGDT），去甲肾上腺素维持平均动脉压≥65mmHg。多巴酚丁胺组予持续静脉注射5μg（kg·min）多巴酚丁胺（规格 1mL∶10mg，上海第一生化药业公司，批号1412204）48h；参附组在此基础上加用参附注射液（规格：每瓶50mL，雅安三九有限公司，批号140107050）100mL静脉滴注，每12h1次，连续2天。

2.2 观察指标 （1）记录两组患者治疗前后的心率（heart rate，HR）、心脏指数（cardiac index，CI）、每搏指数（stroke volume index，SVI）、周围血管阻力指数（systemic vascular resistance index，SVRI）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、胸腔内血容积指数（intrathoracic blood volume index，ITBVI）、全心舒张末容积指数（global end diastolic volume index，GEDI）、血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）；（2）治疗前后留取两组患者的血标本，测定肌钙蛋白 I（troponin I，TNI）、人心型脂肪酸结合蛋白（human heart-type fatty acid binding protein，h-FABP）及血乳酸水平；（3）记录两组机械通气时间、住ICU时间、住院时间以及28天病死率。

2.3 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s） 描述，组间的差异比较采用成组资料t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料采用例数或百分比描述，组间比较采用χ2检验（条件不满足时采用Fisher’s Exact Test）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后血流动力学参数比较 两组治疗前各项血流动力学参数比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组SVI、CI、MAP 均有所增加（P均＜0.05），参附组与多巴酚丁胺组比增加明显（P＜0.05）；EVLWI下降（P＜0.05），参附组与多巴酚丁胺组比下降明显（P＜0.05），余各项参数均无明显变化（P均＞0.05）。见表2。

3.2 两组患者治疗前后心肌损伤标志物水平和血乳酸比较 两组治疗前心肌损伤标志物水平和血乳酸，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组心肌损伤标志物水平和血乳酸均有所下降（P均＜0.05）；与多巴酚丁组治疗后比较，参附组治疗后心肌损伤标志物水平和血乳酸下降更为明显（P＜0.05），见表 3。

3.3 两组患者预后比较 两组机械通气时间、住ICU时间、住院时间以及28天病死率比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表 4。

表3 两组脓毒性休克低心排患者治疗前、后心肌损伤标志物和血乳酸水平的变化（±s）

表3 两组脓毒性休克低心排患者治疗前、后心肌损伤标志物和血乳酸水平的变化（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与多巴酚丁胺组治疗后比较，*P＜0.05；h-FABP：人心型脂肪酸结合蛋白；TNI：肌钙蛋白I

h-FABP TNI 乳酸组别多巴酚丁胺组参附组例数25 25治疗前15.2±3.8 14.8±3.6治疗后13.1±2.9△11.5±2.6△*治疗前0.31±0.12 0.29±0.11治疗后0.25±0.07△0.20±0.08△*治疗前4.6±1.2 4.5±1.1治疗后4.0±0.7△3.6±0.7△*

表4 两组脓毒性休克低心排患者预后比较（天，±s）

表4 两组脓毒性休克低心排患者预后比较（天，±s）

组别多巴酚丁胺组参附组χ2/t值P值例数25 25机械通气时间7.3±4.9 6.9±5.5 0.272 0.787住ICU时间12.2±10.3 11.5±9.6 0.248 0.804住院时间21.4±19.1 20.4±21.2 0.175 0.862 28天病死率（%）36.8（8）31.6（7）0.095 0.758

4 讨 论

脓毒性休克患者心肌损伤，包括心肌收缩和舒张功能障碍、射血分数降低[5]，其发病机制复杂多样，涉及循环心肌抑制因素（如细菌毒素、细胞因子及补体系统）、心肌自身因素（如线粒体损伤、氧化应激、细胞凋亡、一氧化氮产生及钙稳态失衡）等方面[6]。参附注射液的有效成分为人参皂苷及乌头碱，可抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，促进Na+-Ca2+交换，Ca2+内流增加，从而增强心肌收缩力，乌头碱亦可以增加心肌收缩力及心排血量，减少缺血时的乳酸产生，从而降低心肌耗氧，具有减少脂质过氧化、清除氧自由基、拮抗毒素攻击等作用[7-8]。同时，参附注射液可以抑制炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8）过量表达，减轻其对心肌的抑制作用，从而改善心肌收缩力及增强心室射血分数[9]。

本研究显示，当脓毒性休克患者存在低心排时，使用多巴酚丁胺能一定程度改善患者的SVI、CI、MAP；而治疗后与多巴酚丁胺组比较，参附组SVI、CI、MAP 均有所增加（P 均＜0.05），可见，在多巴酚丁胺的基础上加用参附能进一步改善血流动力学，提高心脏射血功能，提升平均动脉血压。傅声武等[10]研究参附注射液对脓毒症休克血流动力学的影响，发现心排指数低下组用药0.5h、8h后CI、MAP与用药前相比均有升高，但未提及是否使用多巴酚丁胺，且用药方案和用药后研究时间与我们的不一致。张弘等[11]采用肓肠结扎穿孔法制备腹腔感染脓毒症动物模型，发现参附注射液可升高脓毒症大鼠的平均动脉压，改善其心脏收缩功能，其作用强度与剂量有关。本研究显示，多巴酚丁胺组治疗前后相比，EVLWI无下降，而参附组治疗后与治疗前相比较及与多巴酚丁胺组治疗后相比较，亦伴有EVLWI下降（P＜0.05），提示参附注射液具有一定的肺保护作用。林利等[12]研究参附注射液对大鼠内毒素性急性肺损伤（ALI）的保护作用，观察肺组织湿/干重比（W/D）、肺泡灌洗液中性粒细胞比、蛋白含量、血清NO、肺组织丙二醛（MDA）含量及肺组织病理形态学改变，证实参附注射液对内毒素性ALI具有保护作用；Zhang等[13]以猪为动物模型，研究参附注射液对猪心搏骤停模型复苏后肺损伤的保护作用，通过测定血管外肺水、测定Bcl-2蛋白表达量、过氧化物歧化酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活性，并对肺部组织病理和超微结构观察，发现其可通过抑制肺组织细胞凋亡、改善能量代谢以及抗氧化能力来实现肺保护作用。

参附组治疗后心肌损伤标志物和血乳酸水平下降更为明显（P＜0.05），提示参附具有改善心肌损伤和组织灌注的作用，与邹捍东等[14]观察参附注射液对脓毒症患者血肌钙蛋白Ⅰ水平的影响研究结果一致。其机制可能与减少心肌细胞凋亡的发生和心肌组织MDA含量，增加SOD活性，保护线粒体功能等有关[15]。郑毅等[16]研究参附注射液对感染性休克患者氧代谢促进作作用发现，参附能降低动脉血乳酸水平，以第1天下降最为明显。乔宋璇等[17]研究发现西医联合参附注射液治疗比单纯西医治疗能更早、更显著地改善感染性休克早期患者的氧代谢，增加组织灌注，改善微循环。

由此可见，在多巴酚丁胺的基础上加用参附注射液改善脓毒性休克低心排患者的血流动力学状态，提高SVI、CI、MAP水平，可减轻脓毒性休克患者的心肌损伤、降低血乳酸水平。但是不能够缩短机械通气及住ICU以及住院的时间，也不改善28天病死率。参附注射液能否改善患者的远期预后仍需要行进一步的研究。