糖皮质激素姑息治疗对晚期肺癌患者证素变化的影响

李欣荣 朱均权

肺癌是常见的恶性肿瘤，晚期肺癌能引起多种不适症状，如胸闷、气急、疼痛、发热、乏力、消瘦等，给患者造成极大的痛苦。如何有效地控制这些症状，提高患者的生存质量是姑息治疗的重点。糖皮质激素能在晚期肺癌的姑息治疗中发挥缓解气急、改善乏力、增进食欲、协助止痛等作用。如SriramYennurajalingam等[1]进行了一项前瞻性随机、双盲对照研究，发现与安慰剂相比，地塞米松可更有效地改善晚期癌症患者的生活质量。然而，激素的使用也带来了一系列不良反应，如库兴综合征，糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，消化性溃疡，骨质疏松，继发性感染，精神异常等副作用[2]，如何减毒增效，亦是临床关注的重点。本课题拟通过探讨糖皮质激素姑息治疗对晚期肺癌患者证素变化的影响，得出相应的中医证素分布及演变规律，最终为优化晚期肺癌的中医治疗方案和提高中医临床治疗效果提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年9月—2016年11月入住本院肿瘤内科的141名Ⅳ期肺癌患者，按照是否使用糖皮质激素分为非激素治疗组和激素治疗组。非激素治疗组患者73例，男48例，女25例，平均年龄（64.97±1.64）岁，平均病程（13.10±1.03）月；其中非小细胞肺癌62例，小细胞肺癌11例；既往经二线及以上治疗41例，一线治疗25例，未治疗7例；当前正在接受靶向治疗的3例，接受化疗2例，接受放疗0例。激素治疗组患者68例，男52例，女16例，平均年龄（64.60±2.29）岁，平均病程（13.12±1.14）月；其中非小细胞肺癌59例，小细胞肺癌9例；既往经二线及以上治疗39例，一线治疗23例，未治疗6例；当前正在接受靶向治疗的1例，接受化疗2例，接受放疗0例。两组患者一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准 Ⅳ期肺癌的诊断标准主要以美国国立综合癌症网（NCCN）小细胞癌治疗指南和非小细胞癌治疗指南为依据[3-4]。

1.3 纳入标准 （1）符合诊断标准；（2）入选时所需观察临床资料记载完整；（3）治疗前未曾长期使用糖皮质激素治疗，如有临时使用激素需间隔5日以上（因地塞米松为糖皮质激素中半衰期最长者、达33～44小时，一般过4～5个半衰期药效基本消失[2]）；（4）同意参与本次调研；（5）根据临床实际需要，纳入激素治疗组的患者预计需连续使用糖皮质激素10天及以上，纳入非激素治疗组的患者预计不使用糖皮质激素。

1.4 排除标准 （1）不符合纳入标准或资料不全影响观察者；（2）在激素治疗组中的患者有糖皮质激素使用禁忌症者；（3）治疗期间服用中药者；（4）出现严重的毒副反应或肝肾心等重要脏器损害；（5）非激素治疗组的患者在治疗观察期间使用糖皮质激素；（6）患者主动要求退出；（7）伦理委员会认为需终止临床观察。

2 研究方法

2.1 入组后治疗 激素治疗组，自入组后根据诊疗需要开始每天施予适量经静脉或口服使用可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、甲强龙、地塞米松等糖皮质激素类药物及其他临床所需的治疗。非激素治疗组，施予除运用激素以外临床所需的治疗。

2.2 信息采集 以朱文锋教授主编的《证素辨证学》中“病位证素、病性证素”辨别标准为依据，将观察对象的临床表现中属于辨证要素的贡献度进行累积相加，所得的贡献度之和，作为该证素的积分[5]。通过对文献[6-7]的复习并结合专家经验筛选出23个晚期肺癌常见的证素进行调研。其中，病位证素：肝、心、脾、肺、肾；病性证素：寒、热、血寒、血热、湿、痰、饮、水停、气滞、血瘀、阳亢、气虚、气不固、血虚、阳虚、阴虚、津亏、精亏。课题组分别于“治疗前”、“治疗5天后”、“治疗10天后”3个时间点采集上述证素的症状信息。

2.3 证素赋值 由症状的赋值得出证素的权值，若某一证素积分小于100时，该证素赋值为“0”；若某一证素积分大于或等于100，该证素赋值为“1”。

2.4 统计学方法 应用SPSS17.0进行数据统计分析，运用聚类分析得出有共同分布特征的证素集合；运用卡方检验对各组中出现频数＞10%的证素的个数进行组内前后比较；P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组证素的聚类分析结果

3.1.1 非激素组证素聚类结果 治疗前23个证素经聚类分析大致分为3类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类。治疗5天后23个证素经聚类分析大致分为4类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀、阴虚聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类；心、阳虚、水停聚为一类。治疗10天后23个证素经聚类分析大致分为4类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀、阴虚聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类；心、阳虚、水停聚为一类。见图1-3。

图1 治疗前非激素组证素聚类结果

图2 治疗5天后非激素组证素聚类结果

图3 治疗10天后非激素组证素聚类结果

3.1.2 激素组证素聚类结果 治疗前23个证素经聚类分析大致分为4类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类。治疗5天后23个证素经聚类分析大致分为3类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀、阴虚聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类。治疗10天后23个证素经聚类分析大致分为4类，分别是：肺、痰、湿、饮聚为一类；肝、气滞、血瘀、阴虚、阳亢聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类；心、阳虚、水停聚为一类。见图4-6。

图4 治疗前激素组证素聚类结果

图5 治疗5天后激素组证素聚类结果

图6 治疗10天后激素组证素聚类结果

3.1.3 两组患者主要证素频数分布情况 治疗10天后心、阳虚、水停3个证素的频数较治疗前明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗10天后阳虚、水停、阴虚3个证素的频数较治疗前明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；肺、饮2个证素的频数较入院时明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1-2。

表1 不使用激素组的证素频数分布[例（%）]

4 讨论

近年来，对肺癌证素的研究主要集中在文献研究与临床研究两方面。文献研究是针对文献中所涉及疾病的基本信息进行回顾性分析，从而提取疾病的基本证素与证素判定标准，如郭晓燕等[8]通过对1995～2009有关晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的46篇文献资料进行证素描述统计后发现构成晚期NSCLC证候要素有10种，主要以气虚、阴虚、血瘀、痰为主，其累计构成比76.95%；作用靶点以肺为主；证素组合形式有3种，以二证素组合最多见，其中出现频率最高的为气阴两虚（46.05%）。临床研究则主要涉及两方面内容，一是通过流行病学调查的方式采集相关信息，然后得出不同病变阶段证素的分布及其动态演变规律，如骆文斌等[9]对431例肺癌患者进行调查后发现肺癌基本证为痰瘀蕴肺，病位多兼脾、心（心包）；病性多兼气虚、火（热）盛、阴虚、饮（水）停；二是通过探求证素与西医学生化指标的相互关系、完善病证结合的临床实践和研究模式[10]。糖皮质激素作为姑息治疗晚期肺癌的常用手段，治疗效果及毒副作用均较突出，近年来亦有不少文献从中医学的角度探讨其药性特点。金明柱等[11]通过观察发现大剂量激素应用早期患者临床上所表现的证候大多属阴虚火旺证的现象，推论出糖皮质激素类似于中药温热之品。陈凯等[12]通过既往实验研究结论分析后后得出激素是外源性“纯阳”之品，作用于人体后，肾精阴阳失衡，初始阴精内敛，滋养之性被遏，导致肾阴虚。吴斌[13]认为糖皮质激素为阳刚之品，大量皮质激素长期应用，易导致肾阴亏虚，当撤减激素时，肾阳又因失去“纯阳”之品的“助养”而导致肾阳虚衰。由此，多数意见均认为激素是一种阳热之品。总体来看，肺癌的证素研究尚处于起步阶段，对糖皮质激素干预下的肺癌证素演变研究则有待更多的临床数据。

表2 使用激素组的证素频数分布[例（%）]

通过此次临床调查研究，晚期肺癌的病位证素以肺、肝、脾为主，病性证素以痰、湿、气滞、血瘀、阴虚、阳亢、气虚、血虚为主。经分别对两组患者证素的聚类分析后，大致可得出：肺、痰、湿聚为一类；肝郁、气滞、血瘀、阴虚、阳亢聚为一类；脾、气虚、血虚聚为一类。现将上述聚类结果结合证素的频数分布归纳总结如下。

肺为水之上源，病则水停。根据聚类分析，肺、痰、湿聚为一类。系肺为水之上源，肺病则上不能宣发水液于机表、下不能通调水道于膀胱，致使痰湿停聚为患；又肺窍清灵中空、易为储痰之器，故而肺病与痰湿的关系十分密切。

通过对治疗前和治疗后的证素频数分布情况的比较，肺、痰、湿三个证素的频数在不使用激素组中逐渐增加，而在使用激素组中却逐渐减少，这与糖皮质激素通过减少肺部炎性渗出而缓解咳嗽、咳痰、喘息的作用密切相关。

两组在治疗后期均出现了心、阳虚、水停的证素组合，且与观察开始时比较差异有统计学意义（P＜0.05）。此因癌瘤本为有形之阴邪，病进则阴胜阳弱，水气上凌于心胸所致，这说明糖皮质激素虽能短时改善肺系的症状，却无助于癌瘤的控制以延长患者的生存。

肝用易郁，肝体易亏。根据聚类分析，肝、气滞、血瘀、阴虚聚为一类。系肝主情志，癌瘤患者长期郁郁寡欢，久之必因情志不舒引起肝体、肝用之疾。肝体为阴血所濡养，肝用为阳气之升发，故而肝体、肝用之疾即为阴血、气运之疾，在此即表现为阴虚、血瘀与气滞的证素组合。

通过对治疗前和治疗后证素分布情况的比较，肝、气滞证素的频数在非激素组中逐渐增加，这与癌瘤晚期频繁出现的疼痛、气急、疲劳等生理不适造成的心理压力增大有关；而在激素组中，肝、气滞的证素证素频数逐渐减少，这与激素通过缓解诸如乏力、纳差、发热等客观临床不适症状的同时亦会改善患者的主观感受有关。

随着治疗的进行，两组患者的阴虚证素的频数均有所增加，在激素组中这种变化更加明显、差异有统计学意义（P＜0.05）；此外，相较于非激素组，激素组的后期出现阳亢证素。这可能与癌瘤本身郁而多兼内热[14]，激素又多辛热助阳而耗伤阴液[11]等原因有关。

脾胃不健，生化无权。根据聚类分析，脾、气虚、血虚聚为一类。系晚期癌瘤患者因久病伤正、药毒戕伐、情志不舒、滥用进补等造成的脾胃运化能力低下，脾胃不健则气血生化不足，生机不旺。故而有研究认为贫血是肺癌的独立预后因素[15]。

通过治疗前、后证素分布情况的比较，在非激素组中，脾、气虚、血虚证素频数逐渐增加，这既是脾胃化生功能不足的结果，亦是癌瘤病势日重、销铄精血的客观反映；而在激素组中，脾、气虚证素频数逐渐降低，这与激素能短时增强脾胃功能、改善食欲的作用有关。

综上所述，糖皮质激素在缓解肺系症状、增进食欲，并在此基础上舒缓情绪的作用较为突出，能有效地提高晚期肺癌患者的生存质量。本研究采用“症状-证素-病机”的研究模式，揭示了糖皮质激素干预下的病机演变特点，为中药的临床干预提供了一定的临床依据；然而限于样本量及伦理方面的问题，目前尚缺乏随机对照试验的条件与基础，这有待进一步的研究加以完善。