某院698例门诊患者塞来昔布使用情况分析

陈 静 朱玲娜

塞来昔布属于非甾体抗炎药（NSAIDs），是第一个应用于临床的选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，能够阻止花生四烯酸（AA）转化为前列腺素（PGs）和血栓素A2（TXA2），进而发挥解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用[1]，临床上常用于治疗骨关节炎（osteoarthritis,OA）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）和强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS），其胃肠道不良反应的发生率较传统NSAIDs类药物低[2]。一项纳入4个随机对照试验（RCT）包括2931例患者使用塞来昔布治疗OA和RA的Meta分析结果显示，其胃肠道反应类似于安慰剂[3]。随着我国人口老年化趋势加剧，塞来昔布的临床用量也在不断增加，本研究通过对某三级甲等医院门诊患者使用塞来昔布的情况进行回顾性分析，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过医院信息管理系统（HIS系统）收集蚌埠市第三人民医院2017年1—12月收治的使用塞来昔布的698例门诊患者的临床资料。

1.2 方法记录所有患者的性别、年龄、就诊科室及合并疾病等信息。运用Excel软件对以上数据建立相关表格并进行统计，查阅塞来昔布药品说明书、《中华人民共和国药典临床用药须知》（2010年版）和《新编药物学》（第17版），通过检索PubMed数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文期刊全文数据库（VIP）相关文献，对塞来昔布的适应证、用法用量和联合用药情况进行分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布使用塞来昔布的698例患者中男336例（48.1%），女362例（51.9%），年龄 15～93岁，平均（63.3±19.0）岁，具体情况见表1。

表1 使用塞来昔布患者性别与年龄分布

2.2 患者合并疾病情况处方提示有81例（11.6%）患者合并其他疾病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病29例、胃炎21例、高血压20例、糖尿病11例。

2.3 患者就诊科室分布情况开具塞来昔布处方最多的科室为骨科，其次为干部内科和血液风湿科。具体情况见表2。

表2 患者就诊科室分布

2.4 适应证和用法用量塞来昔布主要用于治疗OA，其次为 AP，用法皆是饭后口服，给药方式以每次0.2 g、每日2次最常见。具体情况见表3。

2.5 联合用药情况处方提示有281例（40.2%）患者联合使用了其他药物，最多见的为氨基葡萄糖（52例），其次为迈之灵（46例）和吡罗昔康贴片（27例），联合使用质子泵抑制剂（PPIs）33例（包括奥美拉唑21例和雷贝拉唑12例），其他可能与塞来昔布会发生相互作用的合并用药包括双氯芬酸钠（8例）、阿司匹林（6例）、替米沙坦（6例）、缬沙坦（3例）、美托洛尔（2例）、硝苯地平（1例）、培哚普利（1例）。

3 讨论

本研究结果显示，该院使用塞来昔布人群中18岁以下患者仅有5例（0.7%），Sobel等[4]的研究表明塞来昔布应于治疗幼年特发性关节炎（JIA）获得的效益大于风险，但鉴于未成年人的药代动力学与成年人的差异较大，应注意调整剂量[5]。英国国立临床规范研究所（NICE）建议塞来昔布应用于65岁以上患者，而对于发生心血管不良事件风险较高的75岁以上患者，也应谨慎使用。此外，合并其他疾病患者在使用塞来昔布时需注意，该药品说明书中提示塞来昔布禁用于治疗冠状动脉搭桥手术（CABG）围术期疼痛，而美国食品药品监督管理局（FDA）认为所有NSAIDs禁用于CABG术后患者，因其有引起心血管不良事件的风险[6]，欧洲药品管理局（EMA）建议选择性COX-2抑制剂禁用于缺血性心肌病和脑卒中患者，慎用于有高脂血症、糖尿病、高血压、吸烟或外周动脉疾病的患者[7]。

表3 塞来昔布适应证及用法用量

由表3可知，塞来昔布主要用于治疗OA、AP、RA和AS，因此就诊科室以骨科为主，另有37例诊断为“待查”患者使用了塞来昔布，诊断未明确就使用NSAIDs可能掩盖症状而致病情延误，属于不合理用药。研究发现，3.7%的前列腺炎患者使用了塞来昔布，目前药品说明书无此适应证。魏山尊等[8]的研究表明，盐酸坦索罗辛（α-受体阻滞剂）联合使用塞来昔布能够缓解耻骨直肠肌痉挛，有效提高Ⅲb型前列腺炎的治疗效果，缓解患者盆底疼痛不适，进而改善其生命质量。余克勤等[9]的研究提示，联合应用塞来昔布治疗经尿道前列腺术后膀胱痉挛的效果优于单用托特罗定（M受体拮抗剂）。另有学者认为，塞来昔布治疗ⅢA型慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS-ⅢA）安全有效，推荐剂量为每次200 mg、每日2次[10]，并且《前列腺炎诊断治疗指南》已将其纳入。故此类处方有循证医学支持，虽属超说明书用药，但也非不合理使用。此外，本研究中15例癌症患者使用塞来昔布，NSAIDs是癌痛三阶梯治疗中第一阶梯用药以及第二、三阶梯辅助用药，李泓锡和姚鹏[11]分析指出联合应用NSAIDs可以增强阿片类药物镇痛效果，减少阿片类药物用量，并且能够诱导肿瘤细胞凋亡，且 Jendrossek[12]的研究也表明塞来昔布可通过促进线粒体凋亡诱导肿瘤细胞凋亡，具有一定抗肿瘤作用。

FDA强调，长期或大剂量使用塞来昔布可诱发严重血栓性心血管事件，故应根据具体治疗目标，使用最低有效剂量在最短时间内治愈疾病[1]。药品说明书中推荐治疗OA的剂量为每天200 mg，而本研究中79.2%的OA患者使用塞来昔布的日剂量超过200 mg，Stengaard-Pedersen等[13]的研究表明OA患者每天使用200 mg塞来昔布即可有效改善症状，增加剂量无明显作用。另有5例患者使用剂量超过每天600 mg，塞来昔布具有天花板效应，即增加药物剂量其效果无明显变化，而不良反应明显增大，Solomon等[14]在一项交叉实验安全性分析研究中指出塞来昔布的使用剂量与不良反应显著相关，因此临床医师在治疗过程中应权衡利弊，谨慎使用高剂量塞来昔布。

本研究结果显示，该院门诊塞来昔布联合应用最多的为氨基葡萄糖，其是一种可改造关节软骨结构和具有抗炎作用的蛋白多糖[15]。李明辉等[16]通过随机对照研究表明，中度膝骨关节炎患者采用氨基葡萄糖联合塞来昔布治疗可有效改善临床症状，而对于重度膝骨关节炎则无效，提示医师在诊断时应注意鉴别。46例（6.6%）患者联合使用迈之灵，可能与患者就诊科室涉及适应证相关。但有27例患者联合应用吡罗昔康贴，8例患者联合使用双氯芬酸钠，二者皆属于NSAIDs，而我国国家食品药品监督管理总局在2008年颁布的《关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知》中明确阐述：“避免与其他NSAIDs联合使用，包括选择性COX-2抑制剂”。吡罗昔康贴虽属于透皮控释剂，直接作用于患处，血药浓度低而不会产生胃肠道不良反应[17]，但与塞来昔布联合使用仍值得商榷，而塞来昔布联合双氯芬酸钠使用属于不适宜联合用药。另有 6例联合使用小剂量阿司匹林预防血栓的心血管疾病患者，Ruzov等[18]基于药动-药效学（PKPD）模型分析指出推荐治疗量的塞来昔布在一定程度上可影响体内阿司匹林抑制血小板集聚作用，且由于COX-2参与消化道溃疡愈合，二者联用会增加消化道出血发生风险。本研究结果显示，有33例（4.7%）患者使用塞来昔布同时合并应用PPIs，Scheiman等[19]进行了一项双盲、对照、随机、多中心研究，结果表明选择性COX-2抑制剂联合 PPIs组相比单用选择性 COX-2抑制剂组，可减少胃溃疡发生风险，故对于有胃肠道反应危险因素的患者时可考虑联合联用。塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9代谢，为P450 2D6抑制剂，此外药品说明书还提示NSAIDs会减弱血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ拮抗剂（ARB）抗高血压作用。本研究中，塞来昔布联合使用硝苯地平（P450 2C9抑制剂）1例、美托洛尔（经P450 2D6代谢）2例、ACEI（培哚普利）1例和ARB 9例（替米沙坦6例和缬沙坦3例），这些联合用药情况要充分考虑到药物间的相互作用，有研究表明，塞来昔布联合ACEI或ARB可考虑适当增加ACEI或ARB剂量[5]。

综上所述，该院门诊塞来昔布的使用基本合理，但随着其广泛应用，各种问题也日益凸显，其中包括用药剂量、联合用药等问题。临床医师应严格掌握其适应证、禁忌证以及其他需要关注的信息，药师应加强对此类处方的审核力度，与医师及时沟通，用药前需告知患者塞来昔布可能导致的不良反应，并嘱咐患者注意自我监测，建议用药后定期检测肝、肾功能和血压，另外还应及时开展各项用药监测工作，保障患者用药安全合理。