吉非替尼耐药后加量疗法对比更换厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的价值评估

王雷 郑玉军 王明吉 代璐璐 李彦君 黄磊

非小细胞肺癌是肺癌的常见病理类型, 约80%的肺癌患者确诊时已处于晚期, 错过了最佳手术时机, 临床多以姑息治疗为主, 但传统以铂类为主的化疗方案仅能延长3个月生存期, 临床受益并不明显。分子靶向药物治疗是近年来新型的治疗方式, 尤其是吉非替尼在临床的广泛使用, 被认为是具有表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的一线治疗药物,但治疗后中位无进展时间仅有6～12个月即认为是吉非替尼耐药, 需要进一步改良治疗方案以增强疗效［1］。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的化学结构和作用机制, 但两药的药理学特性有所不同［2］。本研究分析吉非替尼耐药后加量疗法对比更换厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的价值, 现具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月～2017年6月在本院肿瘤科治疗的80例吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者, 随机分为对照组和观察组, 各40例。观察组男21例, 女19例,年龄42～78岁, 平均年龄(64.7±12.3)岁, 病程1～3个月。对照组男18例, 女 22例 , 年 龄39～79岁, 平 均年龄 (63.5±14.1)岁, 病程1～3个月。两组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。所有患者均符合晚期非小细胞肺癌诊断标准, 经病理组织活检确诊, 经初始吉非替尼治疗中位无进展生存期＞6个月病情出现加重；所有患者活动状态(PS)评分0～3分, 预计生存周期＞3个月；排除其他类型肺癌患者。

1.2 方法 所有患者均使用吉非替尼［齐鲁制药(海南)有限公司, 国药准字H20163465］治疗, 初始计量250 mg/d后有效缓解期均＞6个月。观察组给予吉非替尼加量疗法, 开始给予375 mg/d, 病情出现进展后每次加量125 mg/d, 直至剂量达到1000 mg/d, 或出现不能耐受的不良反应, 或加量后病情反而进展＞2个月, 平均使用剂量为450 mg/d。对照组更换厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司, 国药准字J20120060)治疗, 剂量使用150 mg/d, 直至病情出现进展或出现不能耐受的不良反应［3］。

1.3 观察指标 记录两组疾病进展时间、总生存期；依据世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性标准判定不良反应。

1.4 疗效判定标准 按实体瘤疗效评价标准(RECIST)［4］判定疗效：分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；有效率=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。p＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组治疗有效率为22.50%、疾病控制率为65.00%, 明显高于对照组的10.00%、42.50%,差异有统计学意义(p＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n, %)

2.2 两组患者疾病进展时间和总生存期比较 观察组疾病进展时间、总生存期明显长于对照组, 差异有统计学意义(p＜0.05)。见表 2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 观察组腹泻、皮疹、药物相关性慢性胰腺炎的发生率与对照组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表 3。

表2 两组患者疾病进展时间和总生存期比较

表2 两组患者疾病进展时间和总生存期比较

注：与对照组比较, ap＜0.05

组别 例数 疾病进展时间 总生存期观察组 40 96.2±8.7a 233.5±26.4a对照组 40 82.5±10.4 194.3±23.8 t 6.3903 6.9750 p＜0.05 ＜0.05

表3 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

近年来, 分子靶向治疗药物的问世给晚期肺癌的治疗提供了新的途径, 其能够靶向治疗突变蛋白, 导致肿瘤细胞死亡, 从而使患者获得临床受益, 延长生存周期。吉非替尼是临床首选肺癌靶向治疗药物, 具有非细胞毒性和特异靶向性作用, 降低表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK), 抑制肿瘤细胞的生长和转移, 导致其死亡［5-7］。但常规剂量治疗时段时间后, 出现中位无进展生存期＞6个月病情加重, 则发生耐药。临床认为耐药的机制主要与EGFR基因二次突变、EGFR内化现象等有关, 导致了吉非替尼药理作用的发挥受到影响。临床可通过增加吉非替尼剂量来逆转耐药, 增强肿瘤细胞对药物的敏感性。临床常规使用的剂量为250 mg/d, 远低于最大剂量100 mg/d, 吉非替尼加量疗法可使耐药肿瘤细胞中的信息转导通路重新开放, 逆转耐药机制, 且无需治疗间隔, 避免了间隔期间肿瘤失控的风险［8］。厄洛替尼的药理作用类似于吉非替尼, 临床并无证据显示两药交叉耐药, 临床研究证实当吉非替尼和厄洛替尼均使用标准剂量治疗时血清中厄洛替尼血药浓度高于吉非替尼, 因此当吉非替尼耐药后使用厄洛替尼替代具有一定可行性［9,10］。本研究结果显示, 观察组治疗有效率、疾病控制率明显高于对照组,疾病进展时间、总生存期长于对照组, 差异有统计学意义(p＜0.05)。观察组腹泻、皮疹、药物相关性慢性胰腺炎的发生率与对照组比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述, 吉非替尼耐药后加量疗法和更换厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌均有一定疗效, 但加量疗法效果相对更好, 值得在临床推广使用。