超声心动图诊断儿童马凡综合征

付煜玮，刘晓伟，孙 琳，韩建成，赵 映，刘文旭，谷孝艳，阮燕萍，何怡华

(首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图二部 胎儿心脏病母胎医学会诊中心 胎儿心脏病母胎医学研究北京市重点实验室 心血管疾病精准医学北京实验室，北京 100029)

马凡综合征(Marfan syndrome， MFS)是由编码原纤维蛋白-1(fibrillin-1， FBN1)的FBN1基因突变导致的全身系统性结缔组织病，发病率约为0.05/10 000～3.00/10 000[1-2]；其临床表现具有年龄相关性，且因个体差异，导致多数MFS患儿近成年时方获诊断[3]。成人MFS累及心脏以主动脉根部动脉瘤、主动脉夹层为主要表现[4]，而儿童MFS的心脏表现既往报道较少。本研究回顾性分析59例疑似儿童MFS的临床症状和超声心动图表现，以期为早期诊断及治疗儿童MFS提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1—12月胎儿心脏病母胎医学会诊中心59例因马凡样体征、先天性晶状体脱位或存在MFS家族史而就诊的患儿，男31例，女28例，年龄3个月～14岁，中位年龄6岁；均接受超声心动图检查及静脉血捕获测序；排除捕获测序结果为阴性或存在其他大血管疾病基因突变者。

1.2 仪器与方法 采用Philips iE33、EPIQ7C和GE Vivid E9彩色多普勒超声诊断仪，频率2～8 MHz。检查时嘱患儿左侧卧位或仰卧，平静呼吸，按照小儿超声心动图检查标准及测量规范[5]进行心脏常规切面检查，重点观察主动脉及心脏各瓣膜情况。于收缩中期胸骨旁长轴切面测量主动脉窦部内径，取3个心动周期的平均值。根据体表面积的回归方程[6]计算Z值，计算主动脉窦部内径Z值。主动脉窦部内径：23，为主动脉窦部扩张[7]。房室瓣受累表现为瓣叶松散、冗长、增厚，厚度>5 mm；房室瓣脱垂定义为在胸骨旁切面或四腔心切面收缩期房室瓣超过房室瓣环连线水平2 mm以上[8]。参考美国超声心动图学会推荐的反流束的缩流径宽度及最大有效反流面积法对心脏瓣膜反流程度进行定性及定量评估[9]。

1.3 MFS诊断标准 参照2010年修订版Ghent标准[7]诊断MFS，由眼科及骨科医师参与评估眼底及骨骼系统情况。无家族史患儿满足以下任一项即诊断MFS：主动脉窦部内径Z值≥2合并晶状体异位；主动脉窦部内径Z值≥2合并FBN1基因变异；主动脉窦部内径Z值≥2合并系统评分≥7分；晶状体脱位和与主动脉膨大相关的FBN1基因变异。有家族史患儿满足以下任一项即诊断为MFS：晶状体异位；系统评分≥7分；主动脉窦部动脉瘤(年龄<20岁，主动脉窦部内径Z值≥3)。潜在MFS指不符合诊断标准，年龄<20岁，但有致病性FNB1基因突变，且主动脉窦部内径Z值≤3。评价全身各系统表现，如骨骼系统、面部特征、眼部等所表现出的MFS特征性症状进行系统评分，总分20分，≥7分认为有参考诊断价值。

2 结果

本组59例患儿中，12例确诊为MFS，其中男6例，女6例，年龄3个月～12岁，5例存在家族史，7例为散发病例；6例诊断为潜在MFS，其中男3例，女3例，年龄4个月～13岁，6例均存在家族史。上述18例MFS及潜在MFS患儿的体格检查、临床表现及系统评分见表1。

18例中，4例存在主动脉窦部增宽，11例存在主动脉窦部扩张，1例合并主动脉瓣轻度反流，2例合并肺动脉窦部扩张。8例二尖瓣受累，5例二尖瓣脱垂并中—重度反流，5例三尖瓣受累。1例患儿同时存在二尖瓣及三尖瓣脱垂而接受二尖瓣成形术(图1)；1例合并室间隔缺损而接受室间隔缺损修补术。超声心动图检查结果见表2。

3 讨论

MFS是因先天性中胚叶发育不良所致的常染色体显性遗传疾病，致病基因FBN1突变影响微纤维聚合，导致细胞外基质弹力纤维稳定性下降[10]。MFS主动脉病变常于幼年起始于主动脉窦部，约70%～80% MFS患者可表现为主动脉窦部扩张，且男性居多[11]。本组患儿主动脉窦部增宽及扩张发生率为83.33%(15/18)，与既往研究[12]报道相符。当主动脉窦部扩张至5 cm以上时，扩张速度将进一步增快，发生升主动脉夹层或破裂的危险性进一步增加，需要手术治疗；且主动脉窦部扩张常导致主动脉瓣叶对合不良而引起主动脉瓣反流[13]。主动脉内径扩张速度每年增长超过5%时易引起心脏并发症，故监测主动脉根部内径对MFS患儿预后评估及制定治疗策略有重要价值[14]。

二尖瓣病变可见于约12%～88% MFS患者，各研究[12,15-16]间数据差异较大，可能因为既往研究未排除二尖瓣脱垂综合征、Loeys-Dietz综合征等其他与MFS临床表现相似的疾病，且各中心的瓣膜脱垂评估标准不同[17]。二尖瓣脱垂和反流常发生于主动脉窦部增宽之前，常见二尖瓣病变为二尖瓣瓣环扩张、瓣叶及相连腱索黏液样变性、腱索冗长等[18]。本组严格按照2010修订版Ghent标准[7]进行诊断，发现8例(8/18，44.44%)二尖瓣松散、瓣叶增厚，5例二尖瓣脱垂，其中2例为二尖瓣前叶脱垂、3例为二尖瓣前叶及后叶脱垂，与Faivre等[19]的结果近似。本组合并二尖瓣脱垂的患儿中，4例为女童，1例为男童，提示MFS女童发生二尖瓣脱垂的可能性更大；但也有学者[20]指出MFS是否合并二尖瓣脱垂与性别及年龄无关，故对MFS合并二尖瓣脱垂的流行病学尚需进一步扩大样本量进行研究。本组1例二尖瓣脱垂患儿同时合并三尖瓣脱垂，经小儿心脏外科评估后行二尖瓣成形术。与其他病因导致的二尖瓣脱垂不同，MFS常引起二尖瓣前后叶同时脱垂，且易合并感染性心内膜炎，需要早期手术干预治疗[1,11]。对表现为马凡样体征的患儿，行超声心动图检查时不仅应注意主动脉根部，更应该从至少2个不同的切面评估二尖瓣和三尖瓣情况。

表1 MFS及潜在MFS患儿体格检查、临床表现及系统评分情况

注：面部特征(+)表现为长形头颅、眼窝内陷、眼裂下斜、颌后缩

表2 MFS及潜在MFS患儿超声心动图检查结果

注：FMV：二尖瓣松散、瓣叶增厚；MVP：二尖瓣脱垂；MR：二尖瓣反流；FTV：三尖瓣松散、瓣叶增厚；TVP：三尖瓣脱垂；TR：三尖瓣反流；PD：肺动脉窦部扩张；ARD：主动脉窦部内径；AR：主动脉瓣反流

图1 患儿(序号5)女，3岁，MFS，二尖瓣成形术后 A.左心室长轴切面示主动脉窦部扩张，内径33 mm，Z=9.32； B.胸骨旁四腔心切面示二尖瓣环回声增强(箭)，二尖瓣及三尖瓣瓣叶增厚、冗长、松散，三尖瓣隔叶瓣体收缩期脱向右心房侧； C.胸骨旁四腔心切面示三尖瓣少量反流； D.四腔心切面示二尖瓣少量反流 (ARD：主动脉窦部内径；AAO：升主动脉；LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；TR：三尖瓣反流；MR：二尖瓣反流)

本组2例患儿合并肺动脉窦部扩张，但肺动脉扩张并非MFS的主要诊断标准[7]。MFS也可合并其他先天性心脏病，4%～6%可合并先天性动脉导管未闭或房间隔缺损，但单纯合并室间隔缺损者较少见[21]。本组仅1例患儿合并室间隔缺损。

提高MFS患儿生存率依靠早期诊断、治疗，并预防心血管并发症。研究[22]发现，对MFS患儿应尽早给予口服β受体阻滞剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物，有助于减慢主动脉扩张程度、延缓病情进展，降低猝死风险，以提高生存率。本组全部患儿心室收缩及舒张功能均正常，心功能稳定，故目前无需手术干预治疗，但必须重视后续超声心动图规律复查。

本研究的局限性：研究样本量较小；评估参数较少，后期将对患儿心脏整体收缩及舒张功能进行评估；需定期随访，明确患儿心脏结构变化演变与年龄的关系。