阻塞性睡眠呼吸暂停患者默认网络功能连接及拓扑属性异常

陈立婷，彭德昌，李 健，李海军，叶成龙，余宏辉，辛会珍，龚洪翰

(南昌大学第一附属医院影像科，江西 南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是一种常见的睡眠紊乱相关疾病，因睡眠期间反复上呼吸道阻塞引起呼吸暂停或低通气，导致睡眠片段化、反复微觉醒、慢性间歇性低氧血症及高碳酸血症，从而损害患者情绪、认知功能等，影响工作生活质量。功能连接(functional connectivity, FC)指空间上分离的脑区之间神经元自发活动的时间上的关联性，被广泛运用于脑功能障碍研究[1-2]。OSA患者脑默认网络(default mode network, DMN)内部存在广泛的FC异常并与认知功能损害相关[3]，且其大尺度结构脑网络和功能脑网络均存在小世界属性，但其拓扑特性存在异常[4-5]。本研究采用FC及图论分析技术检测静息状态下OSA患者DMN内部FC和网络拓扑属性的改变及其与临床参数的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年3月—2017年4月我院经睡眠检测确诊的未经治疗的40例男性重度OSA患者(OSA组)，年龄22～65岁，平均(37.8±9.8)岁。收集同期年龄、教育程度相匹配的睡眠正常的男性志愿者43名(对照组)，年龄24～64岁，平均(38.8±11.9)岁。受试者均为右利手。OSA诊断标准根据中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组2011年修订的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[6]，呼吸紊乱指数(apnea hyponea index, AHI)≥30次/小时，对照组AHI均<5次/小时。排除标准：①除OSA外其他睡眠相关疾病，如原发性失眠、不宁腿综合征等；②颅内器质性病变、神经退行性疾病、癫痫、脑外伤、抑郁症等中枢神经系统疾病；③高血压、糖尿病病史；④酗酒、滥用违禁药物、服用精神类药物病史等；⑤MR检查禁忌证。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR扫描仪，8通道头线圈，梯度场强40 mT/m。先行常规MR检查，除外颅内器质性病变。采集静息态fMRI时嘱受试者放松，平静闭目平躺，避免系统性思考，并采用沙袋固定头部以减少头动，佩戴耳塞、眼罩等减少外部条件的干扰；采用梯度平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻转角90°，FOV 230 mm×230 mm，矩阵64×64，层厚4.0 mm，层间距1.2 mm，连续扫描30层，扫描时间8 min 6 s。三维高分辨T1WI解剖图像采用SPGR序列，TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，FOV 250 mm×250 mm，矩阵256×256，层厚1.0 mm，无层间距，共扫描176层。

1.3 数据分析

1.3.1 数据预处理 基于Matlab 2014a平台，采用DPARSF V2.3软件包对fMRI原始数据进行预处理。①格式转换，将图像DICOM格式转换为NIFTI格式；②去除前10个时间点数据；③时间层校正和头动校正，剔除三维平移超过1.5 mm或三维旋转超过1.5°的受试者数据；④空间标准化，将功能像配准到T1WI解剖像上，并配准到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板，重采样大小为3 mm×3 mm×3 mm；⑤平滑，以6 mm全宽半高的高斯核进行空间平滑；⑥去线性漂移和低频滤波；⑦回归协变量，去除脑白质、脑脊液、全脑信号及头动参数信号等因素的干扰。

1.3.2 构建DMN相关矩阵 采用GRETNA工具包(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)[7]进行DMN网络构建和拓扑学属性分析。根据经典的DMN亚区提取方法[8]，选取20个功能与解剖分区基本一致的DMN脑区作为节点(ROI，表1)，以半径6 mm的球形提取各ROI的平均时间序列，计算其Pearson相关系数，构建20×20的二值化相关矩阵，计算DMN内部各脑区之间的FC值和小世界网络参数，并对比组间差异。DMN异常的FC值定义为所有有差异的DMN亚区FC值的平均值[9]。

在稀疏度为0.05～0.50、步长为0.01的水平下，以AUC计算整体网络属性参数，包括：①小世界指数(σ)，小世界网络具有较短的特征性最短路径长度(Lp)和较高的聚类系数(Cp)，当实际脑网络符合归一化聚类系数(γ=实际网络Cp/随机网络Cp)>1和归一化特征路径长度(λ=实际网络Lp/随机网络Lp)≈1，或σ(σ=γ/λ)>1，则被认为具有小世界网络；②网络全局效率(global efficiency, Eglob)，度量网络的整体信息传输能力；③网络局部效率(local efficiency, Eloc)，衡量网络局部信息传输能力及网络错误容忍度[10]。

表1 20个DMN脑区节点分布

注：BA分区：布罗德曼分区(Brodmann Areas)；+：右侧，-：左侧

1.4 临床资料 所有受试者均在我院呼吸科睡眠监测室接受7 h以上的睡眠监测，检查当天禁止服用睡眠相关药物、饮酒及含咖啡因的饮料等。采用Alice 5 LE睡眠系统记录标准脑电图、肌电图、心电图、血氧饱和度、口鼻气流、鼾声等项目，并根据检测结果计算AHI、动脉血氧饱和度(SaO2)、微觉醒指数(arousal index, AI)、氧减指数、睡眠效率等睡眠相关指标。所有受试者均接受蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)和爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale， ESS)测试，以评估认知功能和白天嗜睡情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料用±s表示，以独立样本t检验比较OSA组与对照组间临床资料及量表评分的差异。以年龄、体质量指数、头动、受教育年限等影响因素作为协变量，采用双独立样本t检验对比分析网络整体属性的AUC值和DMN各亚区FC值的组间差异。网络属性参数与DMN异常FC值、临床指标之间的相关性采用偏相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 OSA组与对照组年龄、受教育程度、头动差异均无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，OSA组体质量指数、AHI、AI、氧减指数、ESS评分增高，睡眠效率、最低SaO2、MoCA评分减低(P均<0.05)，见表2。

2.2 DMN亚区FC值 与对照组比较，OSA组双侧后扣带回—双侧海马、左后扣带回—左压后皮质、左颞极—背内侧前额叶皮层、左颞极—左颞顶交界区、左压后皮质—双侧前内侧前额叶皮层、左压后皮质—左后顶下叶、双侧海马—双侧压后皮质、右海马—右颞顶交界区、右海马—右后顶下叶的FC值显著减低，右颞极—右海马旁回，左海马—右海马FC值显著增高(P均<0.05)，见表3、图1。

2.3 DMN网络属性参数 在稀疏度为0.05～0.50范围内，OSA组和对照组DMN的小世界指数σ均>1，提示所有受试者DMN均具有小世界属性。OSA组DMN的Eloc的AUC值显著低于对照组(t=-2.45，P=0.02)，2组间Eglob的AUC值差异无统计学意义(t=-0.34，P=0.73)，见图2。

2.4 相关性分析 OSA组DMN异常FC值与MoCA量表评分呈负相关(r=-0.453，P=0.006)、与Eglob值(r=-0.736，P<0.001)和最低SaO2(r=-0.346，P=0.039)呈负相关。

3 讨论

性别、焦虑、抑郁等因素可影响静息状态下的脑自发活动[11]，且女性更易伴焦虑或抑郁。为避免以上因素的干扰，本研究仅招募男性受试者。

DMN包括内侧前额叶、后扣带回、颞上回、顶下小叶等脑区，其主要功能是维持人脑静息状态下最基本的认知活动，感知外界信息和监控自我行为的精神状态等，与自传体记忆、自我参照加工、短期记忆等认知功能相关[8]。DMN功能障碍与认知功能损害关系密切，间歇性缺氧是导致OSA患者DMN功能损害的主要因素[3,12]。小世界网络介于规则网络与随机网络之间，兼有较高Cp和较短特征性Lp的拓扑优势，反映其功能分离和功能整合的特性，从而保证网络在局部和全局水平高效而低耗能的信息交流[10]。

表2 OSA组与对照组临床资料比较(±s)

表2 OSA组与对照组临床资料比较(±s)

组别年龄(岁)受教育程度(年)体质量指数(kg/m2)AHI(次/小时)睡眠效率(%)AI(/h)OSA组(n=40)37.8±9.812.53±2.5727.35±3.3158.60±20.4483.08±18.7439.32±23.84对照组(n=43)38.8±11.912.21±2.8222.96±1.912.38±1.1492.19±5.7912.02±2.68t值-0.430.537.4718.01-3.047.46P值0.6670.596<0.001<0.0010.003<0.001组别氧减指数最低SaO2(%)MoCA评分(分)ESS评分(分)头动(mm)OSA组(n=40)56.74±24.1766.05±12.7224.98±2.1212.28±4.030.06±0.38对照组(n=43)2.90±1.4290.40±2.9727.77±1.393.40±2.160.05±0.03t值14.58-12.2-7.1412.631.89P值<0.001<0.001<0.001<0.0010.061

图1 OSA组与对照组DMN内亚区FC异常示意图 A.左侧观； B.底面观； C.右侧观 (蓝线：与对照组比较，FC减低；红线：与对照组比较，FC值增高；t值越大，线越粗；aMPFC：前内侧前额叶皮层；PCC：后扣带回；dMPFC：背内侧前额叶皮层；TPJ：颞顶交界区；LTC：外侧颞叶皮层；TempP：颞极；vMPFC：腹内侧前额叶皮层；pIPL：后顶下叶；Rsp：压后皮质；PHC：海马旁回；HF：海马结构；L：左；R：右)

图2 OSA组与对照组脑网络效率AUC比较 A.Eloc； B.Eglob

本研究发现OSA组前—后DMN的FC显著降低，主要位于前额叶、顶叶和颞叶等脑区。既往研究[13-15]发现OSA患者腹侧前额叶、背侧前额叶、海马、颞叶、扣带回等主要涉及焦虑和抑郁的脑区存在功能、结构损害。海马是DMN的核心脑区和边缘系统的核心子区域，与学习、记忆等认知功能的神经处理密切相关，并对缺氧损害敏感。OSA患者海马功能网络连接紊乱，与广泛大脑皮层/皮层下脑区FC存在异常[13]，且海马损害与OSA患者抑郁密切相关。本研究中，海马主要与后扣带回、压后皮质、右颞顶交界区、右后顶下叶等脑区存在FC异常，推测海马FC异常可能是导致OSA患者焦虑、抑郁等情感和认知缺陷的关键因素。后扣带回和海马是正常情景记忆能力的基础，二者在功能及解剖结构上紧密联系，其FC减低与延迟记忆能力关系密切[3]。本研究OSA患者双侧海马—扣带回FC值减低，推测其为导致延迟记忆能力减低的重要原因。

本研究中，OSA患者前—后DMN的FC减低，提示OSA患者不同DMN区域间的信息传播和长距离连通性整合可能受损，而Eglob并无明显受损。Eglob反映远距离大脑皮层/皮层下脑区之间的信息传递效率。上述结果提示OSA并未损害患者DMN的全局信息传递效率和功能整合，可能与DMN为脑网络信息交流、整合的核心区域及功能代偿有关。此外，本研究还观察到后DMN的FC显著降低，主要包括颞叶、顶叶、后扣带回、海马等边缘系统脑区。

本研究发现OSA组和对照组的DMN均符合小世界属性，提示OSA患者的DMN在局部和整体水平上仍呈现出信息传递的高效性和低耗能性；但OSA患者DMN网络属性存在异常改变，主要表现为Eloc减低。Eloc主要反映局部网络信息处理效率、容错能力，推测OSA患者DMN脆性较高，区域信息处理、传递效率减低，容错能力下降。Eloc还反映相邻脑区之间的短距离FC，因此推测OSA患者后DMN的FC异常改变，使DMN相邻脑区的连通性减低或中断，从而导致Eloc减低，与既往研究[4-5]结果一致。Park等[16]发现OSA患者全脑各区域存在广泛的异常FC，且与OSA患者全脑拓扑特性重组密切相关。本研究结果表明DMN异常FC与Eglob呈负相关，推测DMN异常FC可能与DMN的拓扑重构紧密相关，且与MoCA评分呈负相关，提示DMN的FC异常与OSA患者认知功能损害密切相关。因此，DMN内部各亚区FC异常可能是OSA患者认知功能受损和DMN拓扑属性异常改变的潜在神经病理学机制。本研究OSA患者Eglob与最低SaO2呈负相关，提示慢性间歇性缺氧是影响OSA患者DMN的Eglob的重要因素。

表3 OSA组与对照组DMN内FC异常的脑区

本研究的不足：①仅分析了OSA患者DMN内各亚区的FC及小世界属性，OSA还损害凸显网络、中央执行网络，而对于这些网络是否存在改变、网络内部之间的关系尚需进一步研究；②本研究DMN内部异常FC、网络拓扑属性结果并未经多重比较校正；③未对不同程度、不同性别间OSA患者进行对照分析。

综上所述，本研究采用静息态FC技术及图论的分析方法发现OSA患者DMN具有小世界属性，但Eloc减低，OSA患者DMN内部各亚区FC异常，且DMN异常FC与DMN拓扑属性密切相关，表明OSA患者DMN各亚区的神经生理活动环路受损，进而导致DMN拓扑属性重构、认知功能损害，为理解OSA患者认知、情感障碍的神经影像学机制提供了新的视角。