硬膜外注射地塞米松对腰椎间盘突出髓核自吸收的影响*

邱觅真 张学学 刘 杰 章 勇△ 张达颖△

（1南昌大学第一附属医院疼痛科，南昌330006；2南昌大学附属赣州医院疼痛科，赣州341000；3江西省疾病预防控制中心，南昌 330006）

腰椎间盘突出继发的根性疼痛是临床上腰腿痛的常见原因，其严重影响病人的日常工作、生活及睡眠，严重者可导致下肢皮肤感觉减退、肌力下降，甚至大小便失禁及截瘫可能，对社会及家庭危害巨大，其治疗方法有保守、微创介入及开放手术等多种方案，其中大多数病人在疾病早期可通过保守治疗获得缓解或治愈[1]。近年来，有大量临床文献报道，部分突出椎间盘髓核组织存在自吸收的现象，研究认为突出髓核的自吸收现象与其诱发自身免疫作用、炎性吞噬作用及突出组织血管化等因素相关，而突出髓核的自吸收是腰椎间盘突出症保守治疗获得长期疗效的重要因素[2～5]，腰椎间盘突出症的各种保守治疗是否会影响突出髓核组织的自吸收也成了时下研究热点。临床上硬膜外腔应用糖皮质激素是治疗腰椎间盘突出症常见且有效的保守治疗方法之一[6]，但关于糖皮质激素是否会影响突出髓核组织的自吸收，目前仍存在争议[7,8]。本实验通过建立腰椎间盘突出症动物模型，就硬膜外注射地塞米松是否会影响突出髓核的自吸收进行了研究，现将结果报告如下。

方 法

1.实验动物及饲养条件

健康成年雄性SD大鼠24只，体重380～420 g（由南昌大学实验动物科学部提供，合格证号：JZDWNo:2015-0023）。大鼠自由进食饮水，在相对湿度55±15%、室温24±2℃，光照周期昼夜对半12 h的条件下饲养。

2.实验方法

24只380～420 g雄性SD大鼠采用自体尾髓核移植法建立腰椎间盘突出动物模型[9]及留置硬膜外给药导管[10]。具体方法：以3 %戊巴比妥钠40 mg /kg腹腔注射麻醉，麻醉后于术野局部去毛消毒后，以两髂嵴连线中点取背部正中纵行切口（约25～30 mm），依次切开皮肤、皮下组织及腰背筋膜，行左侧L5下关节突、L6上关节突和L5半椎板切除术，暴露左侧L5背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG)以及部分脊髓硬膜囊；再在鼠尾近根部行纵切口，分离显露2个椎间隙，取出纤维环及自体髓核组织（称重约10 mg），将其覆盖于左侧L5DRG 及附近硬膜外腔；再将PE-0503导管一端8 mm处打结，从L5半椎管切除处向头侧置入硬膜外腔约4 mm，用3-0丝线将该结缝合固定于椎旁肌，另一端经皮下隧道引出至大鼠两耳间固定，封管，逐层缝合肌肉、筋膜，青霉素3万单位术野肌肉注射后缝合皮肤。建模成功后采用随机数字表法随机分为两组，不同组别大鼠给予不同处理：①地塞米松组（实验组，n= 12），分别于术后第5 d、第10 d经硬膜外PE导管（聚乙烯管PE-0503，OD 0.5 mm，ID 0.25 mm，宁波安来软件科技有限公司）按0.4 mg/kg注射地塞米松磷酸钠注射液（河南润弘制药股份有限公司，规格1 ml、5 mg，国药准字H41020330，根据人与动物间按体表面积换算等效剂量，5 mg地塞米松用生理盐水稀释至10 ml，浓度为0.5 mg/1 ml）。②生理盐水组（对照组，n= 12），于相同时间点经留置导管硬膜外注射0.8 ml/kg等容量的生理盐水。

3.观测指标

每组大鼠于术前1天及术后第1、3、5、7、10、14 d均行机械性撤足阈值 (paw mechanical withdrawal threshold, PMWT) 的测定，所有测定均在同一时间段，均待大鼠在观察笼中安静30 min中后开始。采用AHLBORN ALMEMO 2450数据采集仪（希而科贸易有限公司，型号2450，德国）测定大鼠左后肢机械性撤足阈值，测定时将数据采集仪传感器探针置于大鼠后爪第4、5跖骨间皮肤，缓慢施加压力，直至大鼠后爪出现收缩反应，记录数据采集仪上显示的数值（单位g），此即为机械性撤足阈值，测定三次，取平均值，评价其机械痛敏程度。两组大鼠分别于术后14 d，过量麻醉处死后按原手术切口切开，钝性分离椎旁肌，沿PE导管寻找并取出残留的移植髓核称重[11]，记录数据。

4.统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，所得数据以均数±标准差(x±SD)表示，移植髓核的前后重量变化采用配对t检验，组间比较采用重复测量设计方差分析和两独立样本t检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组不同时间点PMWT的变化

术前地塞米松组和生理盐水组PMWT分别为(45.63±1.33) g和(45.47±1.57) g，差异无统计学意义(t= 0.38,P＞ 0.05)。经重复测量设计方差分析提示，随时间变化，地塞米松组和生理盐水组术后第7 d，10 d，14 d的PMWT差别有统计学意义（P＜ 0.05），即从术后第5 d用药后，两组PMWT出现差异（见图1）。

图1 两组不同时间机械性撤足阈值 (PMWT) 的情况比较*P ＜ 0.05，与生理盐水组相比，地塞米松组术后第7 d、10 d、14 d的机械性撤足阈值有提高Fig.1 Comparison of paw mechanical withdrawal threshold(PMWT) between the two groups*P＜ 0.05, compared with normal saline group, the PMWT was increased at days 7, 10 and 14 after surgery in dexamethasone group.

2.移植髓核的重量变化

地塞米松组和生理盐水组基线髓核的重量分别为(10.29±0.07) mg和(10.28±0.08) mg，经两独立样本t检验，差异无统计学意义(t= 0.16,P= 0.87)；不同处理后两组大鼠的髓核的重量分别为(7.05±0.10) mg和(6.95±0.14) mg，差别无统计学意义(t= 2.04，P= 0.054)，而两组注射后髓核重量均低于注射前，经配对t检验，差异有统计学意义 (t= 85.18，P＜ 0.001)、(t= 83.08，P＜ 0.001，见表1)。

表1 注射前后两组移植髓核的重量变化情况比较Table1 Comparison of weight change of nucleus pulposus in the two groups before and after injection

讨 论

腰椎间盘突出症是临床常见疾病，目前认为，突出的椎间盘组织对神经根机械、化学及自身免疫刺激是腰椎间盘突症的主要发病机理，突出的腰椎间盘组织作为一种生物化学或免疫刺激所引起的无菌性炎症是引起病人产生临床症状的直接原因，而硬膜外腔注入糖皮质激素能有效地消除无菌性炎症是其治疗腰椎间盘突出症有效的原因之一[12]。地塞米松是临床常用的糖皮质激素，其具有较强的抗炎作用，能减轻神经根水肿，是硬膜外阻滞的常用配方药物[13]。本研究结果，地塞米松可改善椎间盘突出模型大鼠的机械痛敏，与既往临床及基础研究一致。

临床文献报道，未经化学溶核、手术治疗等外科干预的情况下，部分腰椎间盘突出症的病人可出现突出髓核自吸收现象，而突出髓核的自吸收是腰椎间盘突出症保守治疗获得长期疗效的重要因素。突出的髓核诱发自身免疫作用、炎性吞噬作用及突出组织血管化是突出髓核自吸收的主要机制[2～5]。本实验研究发现，建模成功后硬膜外注射生理盐水髓核重量前后比较差异有统计学意义，说明移植髓核在无特殊情况的影响下，髓核重量自发变轻，同样也证实了自吸收现象的存在。

关于糖皮质激素的抗炎作用是否会影响突出髓核的自发性吸收问题，存在争议。本研究依据疼痛临床诊疗规范及药品说明书中规定的硬膜外神经阻滞的间隔时间、次数及糖皮质激素的剂量[14]，硬膜外注射地塞米松0.4 mg/kg（依照人与动物体表面积换算等效剂量[15]）。实验结果表明两组移植髓核的减轻重量差异无统计学意义，说明治疗剂量的糖皮质激素硬膜外腔注射不会影响突出髓核的自吸收。本研究结果与Autio等通过MRI扫描评估用药前后突出物形态变化的临床研究结果一致[16]。但国内学者对腰椎间盘突出症病人采用硬膜外注射地塞米松治疗，通过测量CT断层扫描平面上突出物最大影像学层面来计算髓核缩小率，得出地塞米松可有效缩小髓核的结论[17]，但由于其并未考虑到髓核自吸收因素的存在，且对照组干扰因素太多而致结论说服力不强，有待进一步完善研究。而Minamide等[18]研究结果则认为硬膜外注射糖皮质激素会抑制突出髓核自吸收，其实验方法为术后连续7天硬膜外腔注射1 mg/kg糖皮质激素（大剂量），这只能说明大剂量、长时间注射糖皮质激素会抑制突出髓核的自吸收。国内学者[19]通过动物实验发现在地塞米松较大剂量、较长时间干预下可以抑制突出椎间盘组织自发性吸收也验证了这一点。

综上所述，临床上治疗剂量的糖皮质激素硬膜外腔注射可快速消除神经根炎症，缓解临床症状，且不影响腰椎间盘突出的自然转归。但本研究未进行大剂量或长时程糖皮质激素注射的研究，不能排除加大糖皮质激素剂量或延长注射疗程，可能带来激素依赖，并存在抑制突出髓核自吸收现象的可能性。