同型半胱氨酸(Hcy)与冠心病及冠状动脉病变程度的相关性研究

陈 帅，黄 刚，张 伟，关茹琦，吕晓琳，蒋 抗，王 静 (新疆石河子大学医学院第一附属医院老年病二科，新疆石河子 832000)

血清同型半胱氨酸(Hcy)是一种含巯基氨基酸，近些年的研究发现其代谢过程中产生的大量自由基可以诱导氧化应激反应，通过氧自由基介导，生成多种强氧化物，降低血管内皮细胞质膜流动性，破坏内皮细胞完整性，导致内皮细胞结构和功能损伤，引起动脉硬化［1］，升高的Hcy水平是冠心病的独立危险因素［2］。但是关于同型半胱氨酸与冠脉病变严重程度的相关性研究报道较少，且尚存在着争议［3－4］。本研究通过观察不同冠脉病变支数患者Hcy的差异，探讨其与冠脉病变程度的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:纳入2017年1月～2017年7月在我院心内科住院治疗并行冠脉造影检查的300例患者作为研究对象，其中男212例，女88例，平均年龄(58.84±10.65)岁。根据冠状动脉造影结果分为冠心病组228例，对照组72例(经冠状动脉造影证实无冠状动脉明显狭窄者)，测量所有样本的体重(精确到0.1 kg)、身高(精确到1 cm);记录所有样本的危险因素(高血压、糖尿病、血脂紊乱、吸烟、体重指数)。排除标准:①入院前3个月内服用过叶酸、维生素B族、避孕药等干扰同型半胱氨酸代谢的药物;②有癫痫、甲状腺功能亢进或减退症、恶性肿瘤、严重血液风湿病、消化系统与营养不良等疾病;③已知其他原因的心脏病亦被排除。

1.2 冠状动脉造影检查:冠状动脉造影均在本院导管室进行，应用GE数字减影机，采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺选择性冠状动脉造影。冠心病诊断标准:至少有一支冠状动脉或主要分支血管狭窄程度≥50%者诊断为冠心病，按照狭窄所累及的血管支数分为单支病变组、双支病变组及三支病变组。

1.3 血生化检查:所有患者于术前空腹状态下完善血尿酸(UA)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(Fib)等检测。血生化指标均采用日本产OLYMPUS2700全自动生化仪进行测定，Hcy的正常值上限是15 μmol/L。

1.4 统计学方法 :采用SPSS19.0统计软件进行分析，先行正态性检验，结果以均数±标准差()表示，两组独立样本t检验，多组间比较行单因素方差分析(One way ANOVA);偏态分布资料以中位数表示，两组及多组独立样本应用Kruskal－Wallis H秩和检验;计数资料以例(%)表示，行χ2检验。以冠心病有无为因变量，单因素/多因素logistic回归分析冠心病危险因素。ROC曲线分析评价Hcy诊断冠心病的价值，计算Hcy曲线下面积，以约登指数最大决定最佳临界点。以上均以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较结果:冠心病组的年龄、BMI、合并糖尿病比率、合并饮酒史比率、吸烟史比率高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，合并高血压比率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。冠心病组血浆总胆固醇(TC)、UA、三酰甘油(TG)、脂蛋白 a［Lp(a)］与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，低密度脂蛋白(LDL－C)、载脂蛋白B(ApoB)、载脂蛋白AI(ApoAI)、Hcy、Fib显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而ApoA/ApoB、HDL显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 血Hcy与冠心病的相关性分析:以冠心病作为因变量，以传统心血管危险因素(如性别、年龄、体重指数、糖尿病、高血压病、吸烟史、饮酒史、血脂、血尿酸、纤维蛋白原)以及Hcy分别作为自变量，逐一进行单因素logistic回归分析，结果显示高血压病、升高的LDL－C、ApoB、Fib以及 Hcy为冠心病的危险因素，而降低的HDL－C、ApoAI、ApoAI/ApoB等是冠心病的保护因素。见表2。将这些因素进一步行多因素logistic回归分析，结果显示，在校正了其他传统危险因素后，Hcy仍与冠心病的发生相关，是冠心病的独立危险因素，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组基本资料比较

表2 单因素logistic回归分析冠心病危险因素

表3 多因素logistic回分析冠心病危险因素分析

2.3 Hcy在冠心病诊断中的应用价值:以冠状动脉造影确诊的冠心病为状态变量，以Hcy、Fib作为检验变量，绘制ROC曲线(见图1)。Hcy诊断冠心病的曲线下面积为0.763(95%可信区间:0.708～0.818)，Fib诊断冠心病的曲线下面积为0.661(95%可信区间:0.592～0.729)，Hcy对冠心病的诊断价值优于Fib，利用约登指数确定Hcy的诊断最佳临界点为16.60，敏感度为 0.59，特异度为0.89。

图1 Hcy与Fib诊断冠心病的受试者工作特征曲线

2.4 冠心病各组间血清Hcy比较及Hcy与病变支数的相关性分析:以Hcy为因变量，以冠脉病变支数为因子行One way ANOVA，冠心病各组患者Hcy水平明显高于非冠心病组，随着冠状病变支数的增加，Hcy水平也随之升高，其中对照组、单支病变组、两支病变组、三支病变组的血清Hcy水平分别为(12.91±3.55)μmol/L、(17.93 ±11.86)μmol/L、(19.79 ±6.91)μmol/L、(21.67 ±9.51)μmol/L，病变组各组间比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，F=11.28，df=3)。

3 讨论

早在1931年，Vincent du Vigneaud首次从膀胱结石中分离出了Hcy，并在1932年指出它是一种含硫氨基酸，1964年Gibson等首次报道了高同型半胱氨酸与血管性疾病和血栓形成相关。自1969年起，McCully提出了“半胱氨酸致动脉粥样硬化假说”［5］，拉开了医学对于高同型半胱氨酸血症及冠心病关系的研究。同型半胱氨酸在体内通常以氧化形式与一般蛋白质进行结合。血浆中的同型半胱氨酸分为两种:一种是以氧化形式与一般蛋白质结合的氧化型同型半胱氨酸，占99%;另外一种未与一般蛋白质相结合的还原型同型半胱氨酸，即单体同型半胱氨酸，占1%。人体血清中Hcy的正常值范围为5～15 μmol/L，遗传因素、饮食和营养、年龄与性别、药物、吸烟及疾病等多种因素能够影响Hcy水平，其中遗传因素和B族维生素缺乏是最主要的两个因素。

近些年研究认为，Hcy水平的升高与冠心病的发生明显相关，是冠心病的新的危险因素。在Josef Yayan等的一个综述研究中，总共纳入了2000年1月～2012年6月共计4 415篇Hcy及其他心血管标志物与心血管事件相关性的研究报道［6］，以心血管事件作为终点，Hcy的 OR 值为 2.05，P ＜0.05，Hcy的升高与心血管事件危险增加相关。LeiFeng等研究指出，冠心病患者血清Hcy水平较非冠心病患者明显增高，差异有统计学意义(P＜0.001)，是冠心病的危险因子［7］。本研究中，冠心病组血清Hcy水平高于非冠心病组，在校正了其他传统危险因素后，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示Hcy水平的升高与冠心病的发生有相关性，是冠心病的独立危险因素，与上述文献报道的结果相符。此研究人群中Hcy的最佳分界点为16.60 μmol/L，随着Hcy水平的升高，冠心病发生的风险越高。刘璐璐研究报道吉林省德惠地区人群Hcy诊断冠心病的推荐值为13.05 μmol/L［8］，两者试验结果的不同考虑与不同地域环境人群生活方式及饮食习惯的不同及两项研究中纳入患者的年龄及性别构成比不同有关。

至于冠心病的病变程度与Hcy的关系，目前的研究结果尚不一致，目前一部分研究认为Hcy与冠脉病变严重程度相关，刘璐璐等试验中，入选了121例冠心病患者和200例对照组［8］，其研究中三支病变组患者血清Hcy(30.24±23.40)μmol/L，双支病变组血清Hcy(24.06±18.92)μmol/L，单支病变组血清Hcy(17.63±13.68)μmol/L，三支病变组明显高于双支病变组，双支病变组明显高于单支病变组，且三组间比较有统计学差异(P＜0.05)。Shenoy等发现，使用Gensini评分体系对冠状动脉疾病(CAD)严重程度进行评估时，Hcy水平升高与 CAD严重程度成正相关［9］。目前也有研究结果显示高Hcy增加冠心病的风险，而与冠脉病变的狭窄程度无相关性，Naghshtabrizi的研究中，单支病变组、双支病变组、三支病变的血清Hcy结果分别是(19.0±4.8)μmol/L、(22.5±5.3)μmol/L、(25.7±6.6)μmol/L，三组间Hcy水平差异无统计学意义(P＞0.05)，但此研究中各组均为15个样本量，样本量较少［4］。在本研究中，冠心病各组血Hcy随着病变支数的增加而增加，但差异无统计学意义(P＞0.05)，与Farshad结果一致，可能与样本量较少有关，有待进一步的大样本试验加以证实。

目前对Hcy与冠心病冠脉病变程度的关系仍无定论，尚需进一步研究，而且关于Hcy同时也有许多其他问题有待解决，如MTHFR基因多态性及Hcy与冠心病冠脉病变程度的严重关系，纠正高Hcy后能否改善动脉硬化，Hcy的确切致动脉硬化机制等尚需进一步深入研究。本研究的资料来自新疆石河子地区的汉族居民、新疆的其他主要民族如维吾尔族、哈萨克族与汉族人群之间是否存在着民族差异，有待于进一步进行民族间的比较。