血清CA125、HE4及ROMA指数在卵巢癌中的诊断价值及HE4新参考区间设立的研究

黄瑞红，李鲁宏，周云清，蔡佩雅 (福建医科大学附属第二医院妇产科，福建 泉州 362000)

卵巢癌系女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，约占妇科癌症的23%［1］。研究表明，Ⅰ期卵巢癌5年生存率约90%，Ⅲ期生存率不足20%［2］。因卵巢解剖位置深，卵巢癌早期通常无症状或与良性卵巢包块症状相似。多数体检彩超发现，大多数卵巢癌发现时已是晚期［1］，使得卵巢癌死亡率占女性生殖系统恶性肿瘤首位，约占47%［3］。早期诊断对提高卵巢癌患者生存率意义重大。血清学肿瘤标志物因升高早，检测便捷，检测优势明显，常用于卵巢癌筛查。CA125检测卵巢上皮癌灵敏度高，但因其在内异症、盆腔炎性反应等良性疾病中也可以显著升高，特异度较低。血清人附睾蛋白4(HE4)特异度高于CA125，两者联合检测可以提高检测准确度［4］。由于HE4受种族、区域、年龄等影响及缺乏大样本研究，目前国内HE4的参考区间仍不明确。本文研究HE4、CA125和卵巢癌风险预测(ROMA)指数在卵巢癌的诊断价值及HE4的参考值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:本研究以2015年12月～2017年6月间我院收治的卵巢恶性肿瘤患者70例作为观察组，以同期收治的卵巢良性包块患者359例为对照组。所纳入的患者需符合以下条件:①符合病理学确诊;②治疗前进行血清CA125、HE4检测并建立ROMA;③排除合并其他可能对检验结果造成影响疾病的患者。70例卵巢癌患者年龄33～68岁，平均(52.8±7.1)岁;359例卵巢良性包块患者年龄25～66岁，平均(47.3±9.9)岁;年龄存在可比性。

1.2 研究方法:所有患者均于早晨空腹抽取3 ml外周血。采用罗氏combas 6000 E601电化学发光免疫分析模块及配套试剂，分别检测血清中HE4值和CAl25值，通过公式计算ROMA值，并进行对比分析血清表达与绝经状态的关系。试剂参考区间:CA125 ＜35 U/ml，HE4＜110 pmol/L，ROMA 绝经前 ＜11.4%，绝经后＜29.9%。

1.3 统计学方法:应用SPSS 21.0对所得数据进行分析。计量资料采用均数±标准差()表示，两组间比较使用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。并采用ROC曲线来比较检测效果。

2 结果

2.1 血清CA125、HE4及ROMA在良恶性卵巢包块及绝经前后的表达水平:对照比较良性卵巢包块组，血清HE4、CA125及ROMA值在卵巢癌中表达水平更高，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

除了良性组的CA125，绝经后血清学指标浓度均高于绝经前组的浓度，在卵巢良性包块患者中，仅ROMA组的绝经前后浓度差异有统计学意义(P＜0.05)，在卵巢癌患者中，仅HE4组的绝经前后浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 血清CA125、HE4及ROMA检测卵巢癌的ROC曲线分析:检验效能CA125＜HE4＜ROMA值。整体上，血清CA125、HE4及ROMA的ROC －AUC 分别是0.755、0.830、0.833(见图1)。绝经前，血清CA125、HE4及ROMA的ROC－AUC分别是 0.690、0.763、0.765(见图 2)。绝经后，血清 CA125、HE4及ROMA的ROC－AUC分别是0.844、0.874、0.881(见图3)。

表1 血清CA125、HE4及ROMA在良恶性卵巢包块及绝经前后的表达水平()

表1 血清CA125、HE4及ROMA在良恶性卵巢包块及绝经前后的表达水平()

项目 良性卵巢肿块整体 绝经前 绝经后卵巢癌整体 绝经前 绝经后CA125(U/ml) 38.66±60.52 39.58±63.32 33.96±43.76 420.63±822.58① 233.84±38.72 654.32±1107.89②HE4(pmol/L) 58.50±17.81 56.49±15.31 60.67±24.948 160.78±231.56① 130.33±227.23 196.94±235.02③ROMA(%) 8.48±6.39 7.65±4.52 12.69±11.155② 39.84±52.86① 23.58±26.11 59.14±68.53②

注:与良性卵巢包块组比较，①P＜0.05;与绝经前比较，②P＜0.05，③P＜0.05

图1 整体上CA125、HE4及ROMA诊断卵巢癌的ROC曲线

图2 绝经前CA125、HE4及ROMA诊断卵巢癌的ROC曲线

2.3 血清HE4参考区间分析:本研究结果所示，绝经前后对HE4值影响差异无统计学意义(P＞0.05)。根据整体ROC曲线，取HE4＜59 pmol/L为新的参考区间，卵巢癌组70例中，57例阳性;卵巢良性包块组359例中，30例阳性。敏感度由原来35.71%提高到81.43%，特异度由原来95.82%稍下降至91.64%，准确度由原来86.01%提高至89.98%，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

图3 绝经后CA125、HE4及ROMA诊断卵巢癌的ROC曲线

表2 不同血清HE4参考区间的临床诊断性能比较

3 讨论

3.1 卵巢癌的血清学指标研究现状:在正常的癌旁组织和卵巢组织中，HE4并不表达，但在卵巢肿瘤组织中，则呈高表达［5］。近年来，有研究者发现HE4在淋巴结、消化系统以及肌肉组织中均无表达，但在女性生殖道、男性附睾中以及近端气管的上皮中均呈现为显著高表达［6］。本文的研究中，卵巢癌患者的CA125、HE4及ROMA值均显著高于良性卵巢包块组，差异有统计学意义(P＜0.05)。上述血清学指标可作为卵巢癌的良好预测指标。CA125在子宫内膜异位症、炎性包块等良性疾病中亦可升高，有文献报道不到4%的CA125异常患者诊断为卵巢癌［7］。在妇科良性疾病患者中血清 HE4特异性高于CA125，但灵敏度相对较低，联合检测(即ROMA指数)可提高检测的灵敏度，保持特异度，提高准确性。本研究整体上，血清 CA125、HE4及 ROMA的 ROC－AUC分别为0.755、0.830、0.833。

3.2 适宜的血清学指标参考区间:血清学指标参考区间的设置直接影响检测的准确性。适宜的参考范围才能更准确地指示疾病的发生、发展情况。HE4值与种族、地区、年龄、绝经状态、肿瘤分期、肿瘤类型等因素有关。不同国家研究出的血清HE4参考值不同。韩国学者采集了2 182例健康者的血清，其中97.5%的健康者HE4水平上限为33.2 pmol/L［8］。与西方国家健康女性HE4水平(＜140 pmol/L)相比，中国健康人群HE4的总体参考值略低(＜105.10 pmol/L)。年龄和绝经状态是影响HE4水平的重要因素，健康人群中HE4水平随年龄增长而升高，绝经前后女性的 HE4参考值分别为68.96 pmol/L 和 114.90 pmol/L［9］。

何华等人以绝经前HE4＜72.25 pmol/L、绝经后HE4＜82.72 pmol/L为女性血清HE4水平的参考区间，HE4诊断卵巢癌的敏感性由罗氏参考区间所得的65.00%提高到82.50%，而特异性无明显变化［10］。多数国内文献的HE4参考区间均较罗氏公司的标准低。本研究取HE4＜59 pmol/L为新的参考区间，卵巢癌诊断敏感度由原来35.71%提高到81.43%，特异度由原来95.82%稍下降至91.64%，准确度由原来86.01%提高至89.98%，差异有统计学意义(P＜0.05)。因此HE4的参考区间需要全国以地区为单位多中心大样本研究。本研究中绝经前CA125的表达比绝经后高，可能与良性卵巢包块中内异症权重及CA125高表达有关。血清HE4在绝经前后无显著性差异，与多数研究相悖［10－11］，有待进一步行年龄分层后统计验证。

综上所述，HE4联合CA125取得的ROMA值诊断卵巢癌效能更高，优于单独检测。设立新的HE4参考区间有助于提高卵巢癌诊断的准确性。本文设立的新的HE4参考区间更适用于本地区人群。