尼可地尔联合曲美他嗪治疗老年(高龄)冠心病慢性心力衰竭患者的临床疗效研究

杨飞飞，张 华，李卿慧 (宁夏人民医院，宁夏 银川 750002)

心力衰竭是一种临床常见病症，是由于心脏的舒张功能和(或)收缩功能发生障碍，静脉回心血量无法彻底从心脏排出而发生血液淤积，导致动脉系统血液灌注不足而产生的一系列心脏循环障碍症候群［1］。冠心病是引起患者心力衰竭的主要病症。相关研究显示，炎性反应因子及氧化应激反应与冠心病的发生、发展密切相关［2－3］，二者均可造成心功能的损害［4－6］。随着目前对心脏疾病和心血管疾病的不断深入研究，目前人们逐渐从冠状动脉粥样硬化理论的关注上逐渐过渡到心肌细胞缺血的理论，目前如何保护缺血的心肌细胞成为人们关注的重点［7］。尽管血运重建能够改善心力衰竭患者的预后，但是目前在我国仍存在很多老年(高龄)缺血性心脏病患者，由于血管病变严重无法接受血运重建治疗。此类患者生活质量差、死亡率高［8］，且常规对症治疗效果并不理想，而选择合理有效的药物治疗对于提高治疗效果、改善临床症状等具有重要意义。本研究采用尼可地尔联合曲美他嗪对未接受血运重建的老年(高龄)患者进行综合治疗，观察其对老年(高龄)冠心病慢性心力衰竭患者心功能、炎性反应因子及氧化应激的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2014年10月～2016年1月我院收治的老年(高龄)冠心病慢性心力衰竭患者360例作为研究对象，所有患者均签署本研究知情同意书。纳入标准:①符合冠心病心力衰竭的诊断标准［9］，且均经冠脉造影检查确诊;②年龄≥75岁;③美国纽约心脏病协会心功能分级(NYHA分级)Ⅱ ～Ⅳ级。排除标准:①排除严重肝肾功能衰竭、急性心肌梗死等其他原因引起的心力衰竭、支气管哮喘、严重感染、药物禁忌证患者;②接受冠状动脉搭桥或经皮冠状动脉介入治疗后1个月内的患者;③合并严重疾病(如恶性肿瘤等)对研究有影响的患者。随机分为对照组120例，尼可地尔组120例，联合组120例。其中对照组男62例，女58例;年龄60～78岁，平均(65.76±6.49)岁;NYHA分级Ⅱ级57例，Ⅲ级45例，Ⅳ级18例;合并高血压78例，高脂血症53例，糖尿病36例。尼可地尔组男68例，女52例;年龄60～78岁，平均(66.36±6.36)岁;NYHA分级Ⅱ级60例，Ⅲ级44例，Ⅳ级16例;合并高血压74例，高脂血症58例，糖尿病32例。联合组男71例，女49例;年龄60～79岁，平均(66.21±5.68)岁;NYHA分级Ⅱ级59例，Ⅲ级46例，Ⅳ级15例;合并高血压75例，高脂血症61例，糖尿病34例。三组患者年龄、性别、NYHA分级及合并基础疾病等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法:三组患者均接受内科常规治疗及对症支持治疗(包括吸氧、强心剂、β－受体阻断剂、利尿剂以及血管紧张素转化酶抑制剂等)，尼可地尔组在内科常规治疗及对症支持治疗基础上口服尼可地尔(生产企业:Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation，批准文号:H20150022)，5 mg/次，3 次/d;联合组在内科常规治疗及对症支持治疗基础上口服尼可地尔(生产企业:Tohoku Nipro Pharmaceu－tical Corporation，批准文号:H20150022)，5 mg/次，3次/d;曲美他嗪(生产企业:天津施维雅制药有限公司，批准文号:国药准字 H20055465)，20 mg/次，3次/d。三组患者均治疗12个月。

1.3 观察指标:分别于治疗前及治疗后采用超声心动图检测三组患者的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD);6分钟步行距离。分别于治疗前及治疗后采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定三组患者C－反应蛋白(CRP)、白细胞介素－6(IL－6)、血浆氮末端－脑钠肽前体(NT－proBNP)，试剂盒由上海源叶生物科技有限公司提供。分别于治疗前及治疗后采用黄嘌呤氧化酶法测定三组患者的超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴托酸显色法测定两组患者的丙二醛(MDA)。

1.4 统计学处理:采用 SPSS16.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者心功能比较:治疗前三组患者LVEF、LVEDD、NT－proBNP、6分钟步行距离之间比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后与治疗前相比，三组患者LVEF均显著升高，LVEDD、NT－proBNP均显著降低，6分钟步行距离均增加，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后对照组LVEF低于尼可地尔组和联合组，LVEDD、NT－proBNP高于尼可地尔组和联合组，6分钟步行距离小于尼可地尔组和联合组，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后尼可地尔组LVEF低于联合组，LVEDD、NT－proBNP高于联合组，6分钟步行距离小于联合组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 三组患者治疗前后心功能变化比较()

注:与治疗前比较，①P＜0.05;与治疗后对照组比较，②P＜0.05;与治疗后尼可地尔组比较，③P＜0.05

分组 时间 LVEF(%) LVEDD(mm) NT－proBNP(pg/ml) 6分钟试验(m)38.52±3.83 56.45±4.12 258.4±3.2 295.6±3.8治疗后 46.12±3.46① 50.26±3.63① 206.8±4.7① 362.7±4.6①尼可地尔组 治疗前 38.46±3.75 56.83±4.06 256.5±3.7 297.3±3.2治疗后 53.35±3.28①② 46.62±4.37①② 17.6±4.5①② 385.6±4.8①②联合组 治疗前 38.35±3.64 57.23±3.98 256.8±3.9 296.2±4.2治疗后 58.32±3.57①②③ 40.78±3.46①②③ 158.5±4.1①②③ 403.4±5.0对照组 治疗前①②③

2.2 三组患者炎性反应因子比较:治疗前三组患者CRP、IL－6之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后与治疗前相比，三组患者CRP、IL－6均显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后对照组CRP、IL－6均高于尼可地尔组和联合组，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后尼可地尔组CRP、IL－6均高于联合组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 三组患者氧化应激指标比较:治疗前三组患者SOD、MDA之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后与治疗前相比，三组患者SOD均显著升高，MDA均显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后对照组SOD低于尼可地尔组和联合组，MDA高于尼可地尔组和联合组，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗后尼可地尔组SOD低于联合组，MDA高于联合组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 三组患者治疗前后炎性反应因子变化比较(，ng/L)

表2 三组患者治疗前后炎性反应因子变化比较(，ng/L)

注:与治疗前比较，①P＜0.05;与治疗后对照组比较，②P＜0.05;与治疗后尼可地尔组比较，③P＜0.05

分组 时间CRP IL－6对照组 治疗前22.65±3.58 63.36±6.13治疗后 13.73±3.12① 48.68±4.38①尼可地尔组 治疗前 22.73±3.42 64.72±6.03治疗后 10.07±4.16①② 42.41±4.63①②联合组 治疗前 23.14±3.73 65.26±7.20治疗后 6.35±2.52①②③ 39.57±4.82①②③

表3 三组患者治疗前后氧化应激指标变化比较()

表3 三组患者治疗前后氧化应激指标变化比较()

注:与治疗前比较，①P＜0.05;与治疗后对照组比较，②P＜0.05;与治疗后尼可地尔组比较，③P＜0.05

分组 时间 SOD(U/ml) MDA(μmol/ml)58.94±16.58 15.35±2.68治疗后 74.43±13.64① 10.12±2.36①尼可地尔组 治疗前 59.45±15.36 15.07±3.26治疗后 110.57±14.53①② 6.25±2.83①②联合组 治疗前 60.12±13.63 14.71±3.57治疗后 142.24±15.85①②③ 3.28±1.75对照组 治疗前①②③

3 讨论

心脏疾病发展到终末期表现为心力衰竭，高致残率、高发病率以及预后效果差将成为冠心病慢性心力衰竭的主要特征，在某种程度上会影响到患者的生命健康与生活质量［10］。冠心病心力衰竭患者心肌细胞供氧、供血不足，心肌细胞三磷酸腺苷(ATP)合成减少，细胞内的能量代谢受到影响;临床研究显示，心力衰竭的发生主要是心肌细胞内代谢紊乱，导致自由基和酸性代谢产物的大量堆积，同时心肌顺应性也受到影响，心脏收缩能力下降［11－13］。目前高龄冠心病患者逐年增加，因其冠状动脉条件差和心脏储备功能下降，血运重建治疗手术风险增高、难度系数加大，患者及其家属常拒绝行冠状动脉血运重建手术治疗，故药物治疗显得尤为重要。临床上目前主要的治疗方法是给予醛固酮拮抗剂、β－受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及钙离子通道阻滞剂等药物改善心功能、促进心肌代谢、抑制心室重构、提高患者生存质量［14］。研究表明，在常规抗心肌缺血、抗心力衰竭等药物治疗后多数冠心病慢性心力衰竭患者可获得一定的临床效果，但由于患者间存在个体差异，仍有部分患者经此法治疗后效果并不理想，提示还需加用其他辅助药物从而获得更为理想的治疗效果。

新型长链3－酮酰辅酶的A硫解酶抑制剂－曲美他嗪通过减少心肌细胞中氧自由基和炎性反应因子的形成、提高葡萄糖有氧代谢功能，增强线粒体活性，抑制游离脂肪酸的代谢、维持内环境稳定，从而对内皮功能起到保护作用，使心肌细胞的损害降低，同时还能增强心脏收缩及舒张功能，改善冠状动脉血液循环，维持心肌正常功能［15－17］。

尼可地尔是一种烟酸胺衍生物，是具有类硝酸酯作用的ATP依赖钾通道开放剂，通过开放心肌细胞线粒体膜上的钾离子通道，使钾离子内流增加，钙离子内流减少，使线粒体膜去极化，促进ATP的生成，防止心肌细胞凋亡，从而缓解心肌损伤，防止心力衰竭［18］;还可通过扩张动脉血管、静脉血管降低心脏的前后负荷、降低肺毛细血管气压和左室舒张末压增加心输出量、激活细胞内的鸟苷酸环化酶使环鸟苷酸细胞的水平增加，而达到松弛血管的平滑肌和舒张血管以改善心力衰竭患者的心脏功能［19－20］。相关研究表明，尼可地尔还有改善内皮功能、抗炎、抗氧化应激、改善心脏交感神经活性、改善纤溶能力及稳定斑块等作用［21－22］。

本研究通过给予对照组常规内科治疗及支持治疗，尼可地尔组在常规内科治疗及支持治疗基础上加用尼可地尔治疗，联合组在常规内科治疗及支持治疗基础上加用尼可地尔和曲美他嗪药物治疗。结果显示三组患者治疗后LVEF均提高，LVEDD、NT－proBNP均下降，6分钟步行距离均增加，说明三组患者心功能均有改善，差异有统计学意义(P＜0.05);联合组患者心功能较对照组及尼可地尔组患者改善更明显，表现为LVEF明显提高，LVEDD、NT－proBNP明显下降，6分钟步行距离明显增加，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示两种药物可能通过不同的作用机制，互补不足，发挥各自优势，从而提高临床治疗效果。

相关研究显示，炎性反应和氧化应激后的脂质过氧化反应与冠心病的发生发展密切相关，炎性反应因子通过炎性递质级联反应进一步破坏血管功能。IL－6不仅参与炎性反应，还可影响心肌重构，造成心肌肥厚［23］。炎性反应因子CRP可促进泡沫细胞形成进而释放脂质形成斑块，还可激活粥样硬化斑块内膜中的补体，破坏内皮细胞功能［24］。SOD、MDA是评估脂质过氧化程度的重要指标，机体清除氧自由基能力的大小取决于 SOD的活性，氧化损伤程度可通过 MDA反应［25－26］。

本研究结果提示三组患者治疗后CRP、IL－6、MDA均下降，SOD均升高，联合组较对照组及尼可地尔组CRP、IL－6、MDA下降更明显，SOD显著升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示两种药物均有抗炎、抗氧化应激作用，通过协同作用达到治疗目的，这与已往研究结果相符。

综上所述，对于老年(高龄)冠心病慢性心力衰竭患者，在常规药物治疗基础上，给予尼可地尔联合曲美他嗪治疗可更明显的改善患者心功能、炎性反应及氧化应激，提高其临床疗效，提高患者的生活质量及生命安全，值得临床推广。