本土抗癌药如何崛起

张曙霞

“只有中国的药品真正实现自主研发、质量提升，才能对进口药形成替代作用，从而倒逼进口药降价，为患者减负。”信达生物董事长俞德超说。

经过多年积累，国内制药企业从原料药，低端制剂到高端制剂。从仿制到仿创再到突破性创新，其创新能力正在步步进阶。

经过多年积累，国内制药企业从原料药、低端制剂到高端制剂，从仿制到仿创再到突破性创新，其创新能力正在步步进阶。与此同时，大量尖端人才投身国内新药研发，加大研发投入着眼未来的企业越来越多，政策鼓励创新并为创新药审批开辟绿色通道，多重利好之下，本土抗癌创新药呈井喷之势。

中金公司近日发布的《中国创新药十年展望》提到，到2030年，以研發出的“新活跃成分”计算，中国对全球医药创新的贡献，将从目前的2%提高到12%，进入全球第二梯队。中国企业在全球医药研发金额中的占比，将从目前的5%提高到20%，超过英国而位居第二位。中国将每年产生1-2个首创新药（first-in-class），未来十年将出现3-5个全球销量超过10 亿美元的重磅炸弹，创新药销售的20%将来自海外市场。

前景大好，但与发达国家相比，当下的差距依然显著。多位业内人士认为，我国新药研发处于以仿制为主到仿创结合的阶段，仍以快速跟随为主，缺乏突破性创新。此外，创新药热门领域扎推的问题也值得警惕。

“基础研究不加强，将一直受制于人。”波士顿咨询公司合伙人兼董事总经理吴淳在近日召开的论坛上表示，没有新靶点发现，没有基础机理发现，没有颠覆性治疗方式的突破，我国走不出仿创的步骤。

受制于人

从临床应用看，目前国内癌症患者治疗以传统化疗药和靶向药为主。

“国内化疗药质量疗效和安全性已渐接近国际水平，但相对高端的靶向抗癌药主要依赖进口。”上海市第十人民医院肿瘤科主任许青说。

据业内人士分析，财政部公布的增值税政策覆盖的103个品规的抗癌药制剂中，国内企业的产品92.3%为传统化疗药，个别产品存在严重的低水平重复现象，如氟尿嘧啶、亚叶酸钙、替加氟等产品获批厂家数都超过20家。而在抗肿瘤创新药及高端仿制产品方面仍显不足，有61%的靶向抗肿瘤药物未实现国产。

以发病率和死亡率较高的肺癌为例，非小细胞肺癌占所有病例超过80%，全球范围内治疗非小细胞肺癌的靶向药约16种，国内上市的有5种，分别为埃克替尼（凯美纳）、吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、奥希替尼（泰瑞沙）及安罗替尼（福可维）。除了埃克替尼和安罗替尼分别由国内的贝达药业、正大天晴研发，其余3种均为进口药。

“中国的新药研发仍以快速跟随为主，突破性创新相对缺乏。”吴淳介绍，据不完全统计，本土领先药企临床Ⅰ-Ⅲ期共有257个在研项目，其中254个均是成熟靶点，仅有3个新靶点。

“作为目前国际上最先进的癌症治疗药物，单克隆抗体药是各国争相抢占的战略发展制高点。”信达生物董事长俞德超说，由于综合创新能力的限制，中国的生物药发展与国际先进水平还存在很大的差距。

俞德超介绍，从生物药、抗体药的渗透性、可及性来看，2017年全球最畅销的十大药品中有8个生物药，其中6个单克隆抗体药。例如，美国生物技术巨头艾伯维的阿达木单抗（修美乐） 销售额高达184亿美元。在中国市场，2017年最畅销的十大药品中没有一个生物药。而中国现有的10个国产单克隆抗体药中，9个是仿制药，只有一个是中国原创，销售情况还不容乐观。

从生物药、抗体药的产能来看，利用生物反应罐悬浮培养细胞生产抗体抗原等产物是生物制药的核心技术之一，这是衡量一个国家生物药产业水平的重要标志。目前美国生物反应罐的产能规模是320万升，韩国是77万升，中国只有5万升。

“创新是人做出来的，也是钱堆出来的，尤其是基础研究。”吴淳说，新靶点、颠覆性治疗方式的突破一定取决于基础研究领域的投入。

国家卫健委副主任曾益新表示，我国将加大国家科技计划对抗癌药研发的支持力度，优先支持临床急需抗癌药研发，鼓励新靶点、新机制抗癌药研究和原始创新。

同时，国内不少创新药企研发投入也正以两位数的幅度持续增加，但和罗氏、辉瑞、默沙东等全球制药巨头动辄数十亿美元的投入相比，这样的追赶步伐尚不足够。

追赶

2008年我国启动实施了“重大新药创制”科技重大专项。据曾益新介绍，目前已累计立项肿瘤防治药物相关课题703项，中央财政经费投入合计25.97亿元，占总立项课题数的39.53%。一批抗肿瘤创新药物获批上市，有6个抗肿瘤药获得I类新药证书，其中化药5个（阿帕替尼、西达本胺、海姆泊芬、双环铂、埃克替尼），生物药1个（尼妥珠单抗）。

“新药专项将于2020年结束，卫健委正在积极会同科技部、财政部、发改委研究梯次接续方案，争取在‘十四五继续对包括抗肿瘤药物在内的中国新药研发起到引领和支持作用。”曾益新说。

与此同时，大量尖端人才成为新药研发、商业发展和投融资带头人。经过多年的资金、技术、人才积累，国内企业正逐渐取得抗癌药技术、市场的突破。

例如，贝达药业研发的埃克替尼，是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，结束了该领域完全依赖进口的历史;恒瑞医药的阿帕替尼是全球首个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，上市第一年即获得超过3亿元的销售业绩;微芯生物研发的西达本胺，是全球首个治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤的口服药物，更是全球首个授权美国等发达国家专利使用、全球同步开发的中国原创化学新药。

針对国际重磅原研药，国内药企快马加鞭开展生物类似药研发，取得了可观的进展。

例如，罗氏的利妥昔单抗（美罗华）是非霍奇金淋巴瘤最有效的药物之一，该药2017年全球销售额为75亿美元，中国市场约为1.6亿美元。目前，复宏汉霖研发的利妥昔单抗上市申请被列入优先审评，而信达生物和神州细胞工程的在研产品均已进入Ⅲ期临床试验。

又如，乳腺癌“救命药”曲妥珠单抗（赫赛汀），2017年总销售额达74.41亿美元，是中国销量第二的抗肿瘤药。复宏汉霖、嘉和生物及安科生物的生物类似药都进入了Ⅲ期临床试验，正在争相成为首家获批上市的产品。

再如，治疗晚期肺癌的贝伐珠单抗（安维汀）2017年全球销售额为70.96亿美元。信达生物、齐鲁制药针对非小细胞肺癌适应症的生物类似药研发于2016年先后进入临床Ⅲ期，预计2018年或2019年上半年提交新药申请。复宏汉霖针对结直肠癌适应症于今年3月进入临床Ⅲ期。

“同类产品国内外首次上市时间差正在缩短，从小分子时代的10-15年，缩短至免疫治疗时代的4年，国际同步趋势初现。”中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖说。

在被视为最有潜力治愈恶性肿瘤的免疫治疗领域，中国极有可能与跨国药企同台竞技。尤其在明星品种PD-1/PD-L1药物方面，国内更是掀起了烈火烹油的研发竞赛。

目前全球范围内已有5个PD-1/PD-L1药物上市，这几个药只用了3年时间销售收入就超过100亿美元，增长极其迅猛。

今年6月15日，百时美施贵宝的纳武利尤单抗（Opdivo）在国内获批上市，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，成为国内首个也是目前唯一获批上市的PD-1药物。

从本土PD-1药物申报进度看，君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗处于第一梯队，先后于今年三四月份申请上市，且均被纳入优先审评。

根据信达生物招股书，与现有已批准的PD-1药物相比，预计信迪利单抗在相同或更低的剂量水平及相同或更低的给药频率下可取得更好的治疗效果，预计于2019年上市。

未来，海外巨头和国内新秀谁能更快在抗癌生物药领域跑马圈地，还需拭目以待。“进口原研药降价，对国内创新药企形成竞争压力，将进一步倒逼我们加速研发与创新。”俞德超说。

“红海”

方兴未艾之时，国内创新药热门领域扎推的问题不容忽视。

目前，国内生物药同靶点申报扎堆严重，既包括以曲妥珠单抗、贝伐珠单抗为代表的生物类似药，也包括以PD-1/PD-L1和CAR-T为代表的一线创新药。

例如，根据药智网数据，截至7月11日，共计有33个CAR-T、60多例PD-1/PD-L1项目正在进行临床试验。国内投入该领域的药企更是有几百家。有业内人士称，“尚未上市，就已经从蓝海变成红海。”

每一项临床试验背后，都是大量研发资金、技术和人员投入，同时也面临着长周期、高失败率的巨大风险。

“生物类似药在研厂家太多，PD-1/PD-L1虽具有庞大的市场，但国内外能上市的品种可能超过20个，激烈的营销战不可避免。”俞德超说，无序、破坏性的竞争格局，可能导致劣币驱逐良币，让真正的创新药无法获得应有的回报。

百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁赵萍提示，生物药生产的过程决定了产品的质量，技术要求高，需要给予足够的关注。

据了解，由于生物类似药在细胞中的生产，其有效性和安全性可能因批次而异，开发过程中对质量和关键技术的控制至关重要，细胞培养、产品加工和纯化、储存等诸多步骤都会影响最终结果。

行业经验表明，只有不到10%的I期临床品种会成功获批上市。

“中国创新药研发好像没见到九死一生，这不正常。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨说，如果某一天突然出现坏消息，资本市场能否承受、创新药企能否撑住都是未知数。