创新药是怎样炼成的

张曙霞

今年上半年，国家药监局对一些进口创新药的审批跑出了“火箭速度”：用于预防宫颈癌的九价HPV疫苗，从制药商提交上市申请到获批，仅用8天;用于二线治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗药物Opdivo，从申报上市到获批，历时不足7个月。

与此同时，零关税、降增值税、医保谈判等举措正在密集落地，进口抗癌药在中国上市、供应、采购等各环节的梗阻逐一被打通。

今年上半年，用于预防宫颈癌的九价HPV疫苗，从制药商提交上可丁申请到获，批仅用8天。

“扩大开放，是要通过开放提高国内医药创新能力。”中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，国家对进口抗癌药打开大门的同时，需要做好配套安排，建立自身吸引力。

亚盛医药董事长杨大俊认为，研发、临床试验、支付体系支持等环节构成了创新药的生态体系，无论哪个环节缺失，都会导致国内创新药在3-5年内难有突破。

大门开启

进口创新药进入国内市场的流程正在不断简化。

此前，国外临床试验数据完全不被认可，外国药品即使已上市也要在中国重新进行临床试验。近10年来，进口药在中国上市时间平均比欧美晚5-7年。

为让国内患者尽快用上国外创新药，国家层面出台多项政策，通过调整进口药审批程序、建立优先审评机制、取消进口化药逐批强制检验等举措，加快了进口抗癌药上市进程。

国家药监局药化注册司副司长李金菊公开的数据显示，2017年批准进口抗癌药临床试验的平均时间为114天，比2014年缩短129天;批准进口抗癌药上市的平均时间为111天，比2014年缩短309天。

更大力度的改革举措是，今年5月，国家药监局会同国家卫健委发布公告提出，对于境外已上市的包括抗癌药在内的尚缺乏有效治疗手段的严重或危及生命疾病的治疗药品、罕见病藥品，同时经研究确认不存在人种差异的，申请人无需申报临床试验，可直接以境外试验数据申报上市。

7月10日，国家药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对接受境外临床试验数据的适用范围、基本原则、完整性要求、数据提交的技术要求以及接受程度均给予明确。该举措有望让进口药在国内上市的时间缩短1-2年。

“境外新药能更快在中国上市，对患者是重大利好。”宋瑞霖说。

流程优化

为让国内患者尽快用上国外创新药，国家层面出台多项政策，通过调整进口药审批程序建立优先审评机制等举措。加快了进口抗癌药上市进程。

有业内人士担心，对进口药有一系列优惠政策，而国内的审评审批和支付体系改革举措还未及时落地，不仅可能导致国外的药不来中国做临床试验，更严重的是，国内创新药企可能选择去国外做临床，再以进口药的身份进入中国市场。

宋瑞霖表示，这可能会造成国内创新药研发的空心化，过去以仿制药为主导致国内临床试验水平低下的问题，也难以得到解决。

“对国内创新药企而言，加快审评审批速度比什么都重要。”亚盛医药董事长杨大俊说。

近年来，随着医药创新政策改革的深化，我国药品监督与审批环境已逐步优化。例如，在鼓励创新的原则下，药审新规重新定义新药概念，建立沟通交流和专家咨询委员会制度，加快新药临床试验和上市审批，对临床急需的创新药物建立优先审评机制。而且，国家药监局加入ICH（国际人用药品注册技术协调会），让中国审评标准对接国际。

但多位业内人士表示，改革措施很多，但受各种因素影响，实际效果还有待进一步优化。

首先，“国内伦理委员会专业水平和科研水平还不够，并不具备审查新药临床试验的能力。”杨大俊表示，目前，伦理审查的工作由医院承担，但不少医院对此积极性不高，审查结果也比较模糊，而且医院的伦理委员会开会频率较低。

据了解，在伦理审查环节，至少要花费两三个月的时间。杨大俊建议，临床试验审批和伦理审查平行进行，不将伦理通过作为药监局审批的前提。

其次，在不少业内人士看来，按照有关规定，涉及外资制药企业的临床试验，均需要向遗传办申请批件的要求存在争议。既往只有标本出口的临床试验受影响，而现在所有涉及外资的临床试验都受影响，这个范围涵盖了临床试验申办方、合同研究组织（CRO）及中心实验室等。

“比如药企是内资企业，但承接临床试验的CRO可能有外资背景，也要通过遗传办审核。”杨大俊认为这没有道理。

不少企业反映，遗传办审核缺乏明确依据和标准，导致流程困难重重。“一般来说，由于这项审批，整个临床试验项目启动至少会延迟3-6个月。”杨大俊建议，从两方面优化这一制度。

一是根据临床试验内容决定是否要经过遗传办审批，比如涉及到大规模遗传学检测，对上万人某种基因、易感性检测，需要通过遗传办审批;二是借鉴美国做法，进行患者隐私立法，对临床试验中用到的患者血液、组织等样本分三个层次加以保护：简单临床试验，可申请豁免;做生物学的探索性研究，需经患者知情同意;用于商业开发，不仅需知情同意，还要向其付费。

宋瑞霖则建议，对人类遗传基因的审批实行先备案后监管。

练好内功

在通往创新药大国的路上，我国临床试验环节存在的短板亟待补齐。“目前，我国创新药行业问题在于临床研究需求激增，但供给端能力仍较薄弱。”波士顿咨询公司合伙人兼董事总经理吴淳说。

据她介绍，从需求端看，仿制药一致性评价使生物等效性（BE）试验需求大幅提升，预计2018年到2023年，BE试验数量将保持每年1500例;同时，新药研发加速，Ⅰ期临床试验数量将保持15%的复合增长速度，2023年将超过600例;同期进行国际多中心临床试验的需求，也会导致国内将承接的Ⅰ-Ⅱ期临床试验数量增加。

而供给端则显得薄弱。从数量上看，目前国内800多家临床试验机构，仅1/4可开展BE/I期临床，多数医院床位不到20张;从质量上看，可真正满足中美双申报的临床试验机构可能不到10家，亟需提升主要研究者（PI）的水平以及流程和数据操作的规范度。

“过去国内真正做I期临床的PI非常少，大多是替国外做临床Ⅲ期，只是样本的增加。而做新药是摸着石头过河，需要很多经验，PI的能力水平亟待提高。”杨大俊表示，尤其在創新药首次人体临床试验（FIH）环节，不仅对PI要求很高，还需要研究机构、临床药理、安全评估、监管系统、质控系统等多环节的配合，而国内尚未形成完善的系统工程。

他建议，一方面要加大投入，另一方面，国内的医学院、医院需重视临床试验，特别是国内领先的医疗机构、大型综合专科医院，要将临床研究放在重要位置。与此同时，还要让创新药有更大的获益空间，从而激发研究者积极性。

宋瑞霖则建议，在药品管理法中做出规定，临床试验实行PI负责制，将临床设计、组织、评价的责任落实到人。另外，要加强临床试验与研发环节的衔接，让临床大夫了解药物研发，也让药物研发者理解临床的需求和规律。

“把门打开要善用一些好的制度，吸引外面的好东西进来。”宋瑞霖说，比如支持国内外创新药企在国内开展临床试验。这方面，国外的经验值得借鉴。据了解，日本对本土开展Ⅱ-Ⅳ临床试验的药品，在调价时可以维持溢价;台湾对本土开展Ⅰ-Ⅲ临床试验的药品，药物经济学研究可享有最高10%的溢价。

创新激励机制

为什么新药如此昂贵？构成“天价”最主要因素是新药高昂的研发成本，Tufts Medical Center的结论是，研发一个新药的总花费大约26亿美元，而且新药研发成功率极低，成功上市的新药还需为研发失败的药物买单。据业内人士介绍，国内的新药研发成本相对要低一些，约花费10亿人民币和10年时间。

“一个国家如果对创新药价格不能包容，那么在创新的路上是走不远的。”宋瑞霖说，目前国内创新药的价格形成机制和支付体系还存在缺陷，需加快健全。

有公开资料显示，新药上市后前5年的销售额，中国市场是日本的1/6，是美国的1/30。

“现在批药的不管医保能不能进，医保不管批了多少药，这导致低水平重复现象严重，真正的创新药很难得到支持。”宋瑞霖建议，建立药品监管与医保准入的有效衔接机制，缩短政府审批和患者用药报销之间的距离。例如，日本在药品获批前2个月就启动定价程序，药品上市到能够报销时间差仅60-90天。

具体而言，他建议药监部门创新药审批立足临床急需、填补空白，仿制药审批立足降低用药成本，减少医保基金压力;而医保部门则根据临床需求及基金承受能力建立动态调整机制，给获批药物以稳定的市场预期，为创新药提供市场扶持，并支持国产仿制药实现优先替代。

宋瑞霖说，当下还应加大力度，建立并完善医保目录退出机制，将安全无效的神药、再评价品种等清除出目录，节省医保资金。

创新药要获得回报，落实专利期限补偿制度也颇为关键。

按照WTO规定，新药具有20年专利保护期，由于需要政府审批，从申报到上市大约花费10年，所以专利期平均约10年。各国审评政策不同，新药专利期也有差异，美国平均专利保护期是13.2年，中国是8年。

宋瑞霖介绍，一般情况下，创新药从上市到市场成熟需要5年的培育期，如果按照10年专利保护期看，真正能够赚钱的也只有5年。

为此，美国、日本等国对创新药实施专利期限补偿制度。中办、国办去年印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》也提出，选择部分新药开展试点，对因临床试验和审评审批延误上市的时间，给予适当专利期限补偿。

宋瑞霖透露，中国药促会起草了专利期限补偿制度试点规定，方案已报国家药监局。其中建议，在中国做Ⅰ-Ⅲ期临床试验的，不分国内外企业，只要中国的专利期短于国际专利期，都可以申请补偿到国际最长专利期。