口服氨甲环酸片及复方甘草酸苷片治疗黄褐斑临床疗效分析

谢培煜，李志民，王雅丽

（泉州市皮肤病防治院，福建 泉州，362000）

黄褐斑是一种获得性色素性皮肤疾病，常表现为影响容貌的面部片状浅棕色或棕色斑片，严重困扰着广大患者，给患者带来焦虑、不自信、抑郁、影响患者的工作与生活。发病机理不完全清楚。近年来发现与皮肤屏障功能下降，黑素屏障功能减弱，黑素代谢紊乱等相关[1]。笔者采用口服氨甲环酸片及复方甘草酸苷片治疗黄褐斑，疗效确切、方便安全、患者满意度高，具体报道如下：

1 临床资料

所有54例患者均是参照2003年中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会制定的标准[2]，于2016年1月-2017年6月确诊的我院激光美容门诊的女性黄褐斑患者。排除标准：（1）妊娠和哺乳期妇女，有妇科疾病、月经不规律者（2）合并其他心血管及肝肾疾病的，特别除外有血栓、心梗、心绞痛等病史；（3）不能按期随访，依从性差的，心理预期值太高的；（4）面部合并其他色素性疾病的；（5）近期有做过激光或其他药物治疗的。（6）查凝血酶原时间异常者。治疗前填写问卷调查表，了解患者的可能诱因：日晒占60.3%，干性皮肤55.9%，不当使用化妆品27.5%，有遗传因素的24.4%，睡眠差5.7%，不明原因11.6%。有同时2个及2个以上诱因的占63.5%。随机分为A、B二组每组27例。A组患者年龄为23--50岁，平均35.37±3.83岁，病程为3--15年，平均（5±4.53）年。临床分型①蝶形型15例②面上部型8例③面下部型1例④泛发型3例；B组患者年龄为24-55岁，平均（36.43±2.83）岁，病程为3-14年，平均（6±3.53）年。 临床分型①蝶形型16例②面上部型8例③面下部型1例④泛发型2例。二组患者在年龄，病程，分型，病情上无明显差异（P＞0.05）。所有患者自愿参加实验，并签署知情同意书。

2 方 法

2.1 药 物

氨甲环酸片，生产公司为湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H43020564；复方甘草酸苷片，生产公司为乐普药业股份有限公司，国药准字H20073723。

2.2 具体步骤

A组：27例，口服氨甲环酸片 0.5mg qd，维生素C 片0.3 tid，疗程5个月，特别吩咐氨甲环酸片在月经期间停药，月经期结束后第二天继续口服，疗程结束2个月后来院复查。

B组：27例，B组在A组治疗基础上，头3个月加口服复方甘草酸苷片1片(75mg) tid。两组均做好科学宣教:在出门前半小时涂防晒剂（SPF30，PA-- PA），外出超过3小时，需补涂防晒剂；停用不可靠的护肤品，涂滋润面霜（医学护肤品）；注意休息；合理膳食等。

两组均进行月度随访，均由同一个人在同一个位置同样光源下拍照。

2.3 疗效判定标准：

按照《中国黄褐斑专家治疗共识》 2015年版中的疗效判定标准[3]进行评价

(1)医生整体评价（PGA）：根据色斑治疗后残留情况，计为0～6分：0分为完全清除（100%）或仅残留极少的色素沉着，1分为色斑基本被清除（≥90%），2 分为色斑明显改善（75%～90%），3分为中度改善（50%～74%），4分为轻度改善（25%～49%），5分为无改善（＜25%），6分为较治疗前加重。得分为O-3分总例数计入总有效率。

（2）患者满意度调查表 患者在疗程结束和疗程结束后2个月填写满意度问卷进行评估，评价内容包括色斑变化，肤色是否提亮，一个月有无觉得色斑减退。非常满意（色斑减少75%以上）、满意(色斑减少50-75%)、一般（色斑减少25%-50%）、不满意（色斑减少25%）统计满意率。

（3）比较2组的副作用及复查凝血酶原时间。

2.4 统计学方法

数据采用SPSS19.0软件进行处理。两组间采用χ2检验来比较,P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 治疗结果

两组疗程结束后比较总有效率。 PGA＜3分者为计入总有效率。

A组总有效率为66.67%，低于B组，B组总有效率的88.89%。两组比较有显著性差异，有统计学意义（P＜0.05）见表1。

3.2 患者满意率及起效时间

表1 两组患者PGA，总有效率 （例，%）

A组6例(22%)非常满意（色斑减少75%以上），B组15例(55.56%)非常满意；48.14%的A组患者在治疗1个月后明显感觉色斑减退，81.48%的B组患者在治疗1个月后感觉色斑减退。B组起效比较快，满意率更高，见表2。

3.3 不良反应及复发情况

表2 患者满意率（例，%）

A组、B组各1例有轻微的胃肠反应（恶心），A组中1例月经量偏少，B组中1例月经不规则，考虑可能与口服氨甲环酸有关，但影响不大，患者均无退出研究。复查凝血酶原时间均无异常。1例A组患者停药后感觉色斑较服药时加深，但是比治疗前浅。B组没有出现复发。

4 讨 论

黄褐斑病程长、治疗困难、患者精神压力大，就诊时寄希望医生给予最好最快的治疗。一般首次就诊咨询激光（强脉冲）治疗并要求去除色斑占门诊的65%以上。但因为使用激光、强脉冲治疗费用高，且发生反弹及炎症后沉的风险高，患者接受规范激光、强脉冲治疗的依从性并不高。探究安全、有效、经济、方便口服药物疗法很有意义。目前认为黄褐斑可能发病诱因与生活中紫外线暴露，遗传，压力，不当护肤，体内激素水平改变（本研究中剔除怀孕及妇科病患者）等密切相关[3]。国内外学者[4-6]发现TLR2和TLR4在黄褐斑患者色斑中呈表达阳性，提示黄褐斑发生可能有TLR介导的免疫反应因素；不恰当皮肤护理破坏皮肤屏障，严重引起化妆品皮炎，局部皮肤菌群失衡，破坏皮肤血管内皮功能，均能诱发黄褐斑；日晒、紫外线可促使角质形成细胞中促黑激素、内皮素-1、一氧化氮、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子的分泌，从而增加了黑素的活性，产生过多的黑素。因此抗炎症反应，修复皮肤屏障，抑制黑素生成，促色素代谢是治疗的主要策略。

复方甘草酸苷片三个主要成分为甘草酸苷、甘氨酸、半光氨酸[7]。1）它具有很强抗炎抗变态反应，是广大皮肤科医生熟知的 。2）甘草酸苷能减弱紫外线对皮肤的损害，抑制毛细血管扩张，还能抑制皮肤表面细菌，维持皮肤微生态平衡。3）半光胱氨酸是一种还原剂，可参与细胞的还原过程。何黎教授提出对于黄褐斑分型论治,治疗早期要以修复皮肤屏障,抗炎为主[8]。王洁、赵菊花采用复方甘草酸苷片结合康复新液治疗黄褐斑[9]取得良效；白飞昂、胡志奇采用Medlite C6Q-开关Nd:YAG 激光联合复方甘草酸苷、维生素C 治疗中老年黄褐斑的有效率远远高于单纯给予Medlite C6Q-开关Nd:YAG 激光疗法[10]。刘雨萌，李影影等通过实验证明甘草的主要活性成分对酪氨酸酶的抑制作用[11]。均为本实验中复方甘草酸苷片的使用提供了理论与临床实践的基础。氨甲环酸(妥塞敏)治疗黄褐斑早在39年前日本就报道了。接下来30几年的时间中外学者[12-13]对氨甲环酸治疗黄褐斑进行了大量的研究。发现了可能的机制：1）通过抑制纤溶酶原- 纤溶酶系统干扰黑色素细胞。2）因为化学结构相似可通过竞争酪氨酸结合位点，降低酪氨酸酶的活性，从而抑制黑素细胞活性，减少黑素合成与转运，促进黑素降解。但是目前氨甲环酸使用说明书中仍未把黄褐斑列为适应症范围，使用时需做好医患沟通，提高依从性。使用前询问有无血栓，心梗，心绞痛等病史，做血常规，凝血酶原时间等筛查，签好知情同意书。只要做好详细的解释工作，选择合适的患者，患者依从性就能提高。本研究所有患者无一人退出。作为治疗出血性疾病时氨甲环酸常规剂量为一天2-6g，可以出现以下如恶心、呕吐、腹泻、心慌、头痛的副作用。本研究中54例患者仅有2例有轻微的胃肠反应（恶心），1例月经量偏少，1例月经不规则。查凝血酶原时间均未出现异常。可以看出在使用氨甲环酸0.5 g/天时没有明显副作用。

本研究中通过患者问卷调查发现发病诱因中日晒占60.3%，干性皮肤55.9%，不当使用化妆品27.5%，数据与国内研究相近[3]均易引起皮肤屏障破坏，皮肤炎症反应。将经典的口服氨甲环酸治疗黄褐斑结合复方甘草酸苷片联合治疗，抑制抗炎反应，修复屏障，稳定皮肤黑素功能，对于色斑生成的诱因进行干预，对生成的色素清除、促代谢，标本兼治，总有效率较单纯口服氨甲环酸明显提高。因此口服氨甲环酸片及复方甘草酸苷片治疗黄褐斑疗效确切、方便安全、患者满意度高，值得临床推广。