生物可吸收支架在急性冠状动脉综合征中应用的Meta分析

张立博 邓婧 魏向龙

生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold， BVS）的出现，给冠心病的介入治疗带来了新的选择。BVS的药物涂层可以像目前广泛使用的药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）一样降低支架内再狭窄的发生率，同时，支架在分解后可以使冠状动脉的舒缩功能恢复。目前研究最多的为Absrob BVS（雅培，美国）支架，其涂层药物为目前广泛使用的依维莫司，该支架药物释放时间为30 d，支架置入后6个月内多聚乳酸骨架开始吸收，2年左右吸收完全［1］。关于BVS可以降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率的情况在很多研究中得到证实，且在近来很多对比BVS和DES的研究中进一步验证了BVS的安全性和优于DES的特征［2-4］。近期关于BVS的临床研究逐渐增加，其中有不少研究包含了急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）的患者。本研究对有关BVS在ACS患者中应用的相关文献进行分析，探讨BVS在ACS患者中应用是否仍能获益。

1 对象与方法

1. 1 入选标准与排除标准

入选研究符合以下标准：（1）分组比较BVS与DES的对照研究或亚组分析；（2）入选的研究群体为ACS，包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris， UA），急性 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction； STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction； NSTEMI）；（3）对照组及试验组必须有报道临床事件发生的具体数据。排除标准：（1）重复发表的研究，或来源于相同研究但入组病例有重复者；（2）未报道具体数据或数据无法提取；（3）缺乏对照组。

1. 2 检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane central register of controlled trials等数据库，检索时间限于近10年的文献，截止时间2016年12月。英文检索词包括：bioresorbable vascular scaffold，Absorb stents，Absorbable Implants，everolimuseluting stents，Drug-Eluting Stents等。同时我们还手工检索纳入美国心脏病学院、美国心脏协会及欧洲心脏病学会相关会议论文或摘要，也包括一些相关专业网址（www.tctmd.com， www.crtonline.org和www.clinicaltrial.gov）等。

1. 3 终点事件

主要终点事件为各研究定义的MACE， 包括死亡、心肌梗死、靶病变再次血运重建。因为不同研究里的第一终点事件定义不完全一致，包含的死亡可能为心源性或全因死亡，心肌梗死为非致死性心肌梗死或广义的心肌梗死等情况。因此，我们提取各研究的第一终点事件为MACE。本Meta分析的次级研究终点为：心源性死亡、心肌梗死、靶病变再次血运重建及血栓事件。靶病变再次血运重建、死亡、心肌梗死的定义与所纳入文献一致，血栓事件根据ARC标准定义为明确血栓事件及可能血栓［5］。器械成功定义为支架送入靶病变的位置成功释放，并且输送系统被成功撤回，同时支架展开后支架内残余狭窄＜ 30%［6］。

1. 4 文献筛选和资料提取

由2位研究者分别、独立进行文献筛选和资料提取，交叉核对，如遇分歧共同讨论解决或由第三人裁定。研究的特点、基线资料等从每篇纳入文献中提取，包括：性别、年龄、支架类型、临床事件、随访时间等。

1. 5 统计学分析

我们根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0的指导进行荟萃分析。所有统计学分析均采用Stata12.0软件进行。本研究临床终点为二分类变量，合并二分类数据后，对其治疗效应量及相应标准误或可信区间进行Meta分析，并能得到Q统计量和I2统计量进行异质性检验。选择相对危险度（RR）和95%置信区间（CI）作为二分类数据治疗效应量的表达。根据异质性检验结果选择随机效应模型和固定效应模型，即Q统计量的P值≥0.05或I2≤50%，认为研究间异质性不大，选择固定效应模型；Q统计量的P值＜0.05或I2＞50%，则认为研究间异质性大，选择随机模型。随机模型采用Der Simonianand Laird（D-L）方法，其异质性估计和固定效应模式采用Mantel and Haenszel（M-H）方法。根据随访期限不同进行分层分析。

2 结果

2. 1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初检共检索出文献700篇，严格筛选后共纳入7项研究［7-15］，5项为非随机对照研究，2项为随机对照研究。共包含2206例患者，其中BVS组853例，DES组1353例。文献筛选流程和结果见图1，筛选的7项研究的基本特征见表1，入选研究的患者基线资料特点见表2，所有患者介入治疗情况见表3。

2. 2 Meta 分析结果

2. 2. 1 MACE 发生情况 共 6 项研究［7-10，12-13，15］纳入此分析中，未纳入的一项研究中非致死性心肌梗死和靶病变再次血运重建人数可能存在重叠，因而无法提取总MACE（包含死亡、非致死性心肌梗死、靶病变再次血运重建）。共纳入患者1991例，BVS组 818例，DES组 1173例，BVS组 有 51例（6.2%）发 生 MACE，DES组 有76例（6.5%）发生MACE，两组患者MACE发生率比较（RR 1.0，95%CI 0.70～1.43，P=0.991），差异无统计学意义。按随访时间进行亚组分析发现，两组患者MACE时间发生情况在随访时间分别为6个月（RR 1.21，95%CI 0.65～2.23，P=0.563），≥ 12 月（RR 1.08，95%CI 0.72～1.63，P=0.703），24月（RR 0.75，95%CI 0.42～1.34，P=0.332）差异均无统计学意义（图2，表4）。

图1 文献检索流程图

表1 7项研究设计基本特征

表2 两组患者的临床特征

图2 两组患者主要不良心血管事件发生情况比较

表3 介入情况一览表

2. 2. 2 全因死亡和心源性死亡（图3～4，表4） 有4项研究报道了全因死亡［9，12-14］，共 966例患者，BVS组401例，DES组565例。BVS组的全因死亡率为1.7%，DES组全因死亡15例（2.6%），两组患者全因死亡率比较（RR 0.78，95% CI 0.31～2.00，P=0.634），差异无统计学意义（图3）。7篇［8-10，12-15］报道了心源性死亡，发生在BVS组10例（10/853，1.2%），27例发生在DES组（27/1353，2.0%），两组心源性死亡发生率比较差异无统计学意义（RR 0.63，95%CI 0.30～1.31， P=0.212）（ 图 4）。两 组患者心源性死亡发生率在随访6个月（RR 0.66，95%CI 0.19～2.34，P=0.520）、≥12个月（RR 0.74，95%CI 0.34～1.62，P=0.454）及 24 个月（RR 0.26，95%CI 0.05～1.42，P=0.120）时比较，差异均无统计学意义（表4）。

2. 2. 3 心肌梗死 纳入的所有 7 项研究［8-10，12-15］中都可提取关于心肌梗死发生情况的数据，进行Meta分析后得出，BVS组853患者中25例（2.9%）发生心肌梗死，DES组1353患者中28例（2.1%）发生心肌梗死。两组患者心肌梗死发生率比较，差异无统计学意义（RR 1.43，95%CI 0.83～2.47，P=0.381）。而在随访24个月的2项研究中进行Meta分析，BVS组（4/166，2.4%）心肌梗死发生率却低于DES组（9/195，4.6%），两组心肌梗死发生率（RR 0.53，95%CI 0.16～1.68，P=0.280）比较，差异无统计学意义（图5，表4）。

图3 两组患者全因死亡事件发生情况比较

图4 两组患者心源性死亡发生情况比较

2. 2. 4 血栓事件 共有 6 项研究［9-10，12-15］报道各组血栓事件发生情况，BVS组血栓事件发生率为2.1%（17/813）高于DES组的血栓发生率（1.0%，13/1296），两组患者血栓事件发生率比较，差异有统计学意义（RR 2.29，95%CI 1.07～4.93，P=0.034）。分 别 对 随 访 6 个 月（RR 1.89，95%CI 0.73～4.90，P=0.194）及随访时间≥ 12个月（RR 2.69，95%CI 0.97～7.49，P=0.063）研究进行 Meta分析，BVS组血栓发生率均高于DES组，但两组间差异均无统计学意义（表4，图6）。

2. 2. 5 靶病变再次血运重建 共有7项研究［7-10，12-15］报道了各组的靶病变再次血运重建率。BVS组靶病变血运重建发生率为3.3%（28/853），DES组靶病变再次血运重建发生率为2.8%（38/1353），然而两组靶病变再次血运重建发生率比较，差异无统计学意义（RR 1.53，95%CI 0.80～2.27，P=0.270）（表 4，图7）。

图5 两组患者心肌梗死发生情况比较

图6 两组患者血栓事件比较

图7 两组患者靶病变再次血运重建发生情况比较

表4 两组各类结局事件的统计学分析

3 讨论

DES晚期风险的发生机制包括：慢性炎症反应，血管舒张、收缩功能的丧失，支架梁的断裂，血管失去原来的弯曲形态及新生的动脉粥样硬化等。由于DES支架金属和聚合物的持续存在，DES的长期有效性和安全性就受到不同程度的影响［16］。BVS集合了前期PCI各种技术平台的优势，为心肌再灌注提供了一个安全、有效的方案，可以有效地防止支架内再狭窄、血管收缩性重构以及晚期恢复靶血管弹性［17］。对目前关于BVS和DES的研究试验进行Meta分析后，认为BVS至少在两年内的疗效不劣于DES，但是这些分析大部分都排除了ACS。

本研究结果认为，与DES组相比，BVS组在支架置入后6个月以及12个月，MACE发生率差异无统计学意义。而在12～24个月中，两组间的死亡和（或）心源性死亡率、靶病变再次血运重建率比较亦差异无统计学意义。值得注意的是，本研究显示BVS组的血栓事件发生率较DES组升高，差异有统计学意义。这与其他的分析类似［18］。

BVS支架内血栓形成发生率增加，其可能机制是较厚的支架梁触发血小板聚集［19］；BVS内最小管腔直径减小，会增加血栓形成的风险；非最优化置入支架会导致支架定位不准确和膨胀不全，进一步导致冠状动脉内血流状态的改变，从而诱发血栓瀑布事件［20］。高压扩张会导致支架梁断裂，诱发血栓形成［21］，病变部位准备不充分会导致BVS迟发性回缩，导致血栓形成［22］。

BVS置入后，延迟发生的血栓另一个可能的机制：在支架被完全降解前，残余的支架梁会突入到管腔，引发血流动力学改变和血流剪切应力的变化，导致血栓形成［23］。本研究发现，随着随访时间的延长，BVS组血栓仍有增加的趋势，但是两组间血栓事件的差异无统计学意义。且随着随访时间的延长，样本量也在逐渐减少，这可能是导致差异无统计学意义的原因。

综上所述，在对ACS患者进行介入干预时，置入BVS，与目前广泛使用的DES相比，MACE发生率、死亡率、心肌梗死发生率和靶病变再次血运重建率均相当，但是血栓事件的发生率在BVS组较高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量随机对照试验予以验证。