未见明显免疫功能低下的11例肺隐球菌病临床特征分析并文献复习

王艳玲 阳昱恒 于农 邓淑文

(1.苏州高新区人民医院，苏州 215129；2.中国人民解放军武汉总医院，武汉 430070)

隐球菌病 (Cryptococcosis)是由Cryptococcusneoformans和Cryptococcusgattii菌种复合体引起的酵母菌感染，免疫低下和免疫正常人群均可发生[1-2]。肺隐球菌病是由Cryptococcusneoformans(新生隐球菌)引起，没有任何肺原发病症和肺结构异常而形成的肺隐球菌感染称为原发性隐球菌型肺炎 (primary pulmonary cryptococcosis，PPC)，通常由吸入新生隐球菌孢子引起[3]。肺隐球菌病 (PC)以往被认为是一种少见病，近年来肺隐球菌病的发病率逐年增加[4]，在美国，PC常见于免疫功能低下者，HIV感染者发病率达5%～10%。另外,一些慢性消耗性疾病患者，如糖尿病、白血病、肿瘤、艾滋病及器官移植患者常伴发本病[5]。而在中国，非AIDS患者PC占92%,其中免疫正常人群PC发病率为69.7%，几乎是国外报道的两倍[6-8]。因PC临床表现无明显特异性，胸部影像学表现多样，PC常被误诊为肺结核、肺癌、细菌性肺炎等疾病，若治疗不及时，可导致其他脏器播散，病死率达55%[9]。结合近年隐球菌型肺炎 (PC)相关文献复习，本文回顾性分析11例未见明显免疫功能低下的肺隐球菌病患者的临床特征，以提高对该病的认识，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2004年1月～2016年12月经病理或病原学确诊为肺隐球菌病11例患者, 临床资料均完整。对11例患者的性别、发病年龄、基础病、免疫状况、诊断途径和影像学检查进行回顾性分析。

1.2 诊断标准

参照侵袭性肺部真菌感染的诊断标准[10]，入选患者经肺组织病理学或无菌部位病原菌检查明确诊断。免疫缺损状态定义为[11]：获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗、恶性肿瘤、器官移植、结缔组织疾病、糖尿病、肝炎及肝硬化病史者。本文11例患者均除外以上免疫缺损的情况。

1.3 影像资料分析

CT征象主要包括病灶的分布、数量、形态、边缘及伴随征象等。边缘是否光滑，有无分叶、毛刺等征象，有无晕征、空洞，有无胸膜受累及等。伴随征象包括小叶间隔增厚、胸腔积液及肺门或纵隔淋巴结大等。

2 结 果

2.1 11例肺隐球菌病患者一般情况 (见表1)

男7例，女4例；年龄最小25岁，最大71岁，7例患者年龄在35～51岁，平均49岁。均来自南方。11例肺隐球菌病患者均未见明显免疫功能缺损，其中，7例患者有慢性基础病,均为心血管相关基础病，包括高血压病，肥胖，糖尿病，冠心病等，1例有20年吸烟史,3例未发现任何基础病，包括1例体检发现。除1例合并中枢神经系统隐球菌病外，其他均为单一肺部感染。6例初诊误诊，其中5例误诊肿瘤，1例误诊肺炎。

表1 11例肺隐球菌病患者一般情况

2.2 11例肺隐球菌病患者CT表现

11例患者从CT影像分布、病灶形态、边缘及邻近胸膜反应分析结果见表2，11例患者病灶分布均在两中下肺。结节9例 (见图1a,2a)、实变/混合型2例 (见图2)，10例患者病灶周围都有晕征 (见图1a,2a)，8例边缘毛刺，近胸膜结节或肿块胸膜反应7例，空洞/空泡2例。

2.3 11例肺隐球菌病患者诊断途径及确诊方法 (见表3)

9例经病理证实 (占81.8%，9/11)，其中手术切除4例，CT引导下肺穿刺活检5例，9例患者均行特殊染色检查，可见圆形空泡状隐球菌菌体，其中8例行过碘酸雪夫 (PAS)染色 (见图1b,2b)，细胞壁呈红色；2例行爱尔新蓝染色，隐球菌荚膜染成蓝色 (见图2c)；2例行Grocott六胺银 (GMS)染色，细胞壁呈黑褐色；肺泡灌洗液隐球菌墨汁涂片染色检出隐球菌1例；肺泡灌洗液隐球菌墨汁涂片染色和乳胶凝集实验阳性1例。

表2 11例肺隐球菌病患者CT表现

表3 11例肺隐球菌病患者确诊方法

3 讨 论

我国肺部真菌感染性疾病中，肺隐球菌病 (PC)列居第3位[12]。国外，PC好发于人类免疫缺陷病毒 (HIV)感染、器官移植、恶性肿瘤、使用免疫抑制剂等免疫受损者，而国内隐球菌感染以非HIV患者为主，约1/3的PC可发生在免疫功能正常人群[13]。本研究回顾分析了11例PC患者免疫功能未见异常,值得注意的是，7例患者 (63.6%)有肥胖、高血压、冠心病等基础病，1例有20多年吸烟史，只有1例是体检发现，既往文献报道认为免疫正常人群PC，多在体检发现，无任何慢性病基础[14-15]，本研究结果提示免疫正常人群中，心血管相关的高血压、肥胖、冠心病、长期吸烟史可能是肺部隐球菌感染的危险因素。本研究中11例PC患者中其他临床特征与既往文献报道相似[16-17]：男性多于女性 (7∶4)，35～51岁占本组病例的63.6%，最小年龄25岁，最大年龄71～72岁，均来自南方，6例初诊误诊 (误诊率54.54%)，易被误诊为肺癌 (5/6)。肺为单一主要受累器官。

图1 病例10：a.右下肺结节灶，边缘晕征；b.过碘酸雪夫 (PAS)染色，隐球菌细胞壁呈红色 (+) 图2 病例5：a.右下肺多发结节，边缘晕征，以胸膜下多发，边缘见长条索；b.过碘酸雪夫 (PAS)染色，隐球菌细胞壁呈红色 (+)；c.爱尔新蓝染色，隐球菌细胞壁呈蓝色 (+)

Fig.1 Case 10: a. Pulmonary solitary nodules in right lower lung, the nodules had halo sign; b. Red wall of Cryptococcus (PAS stain, +) Fig.2 Case 5: a. Pulmonary multi-solitary nodules with halo sign under the pleura with the long cord in right lower lung; b. Walls of Cryptococcus spores were red (PAS stain, +); c. Walls of Cryptococcus spores were blue (Alcian Blue stain, +)

大量临床研究结果显示，宿主免疫状态不同，PC的肺部影像也存在差异[18]。免疫正常的PC患者，肺部CT表现缺乏特异性，多表现为双下肺结节或肿块，其次为单发或多发斑片状影[19-22]，而Rebecca等[23]报道免疫正常患者，肺隐球菌病的影像学以多发结节为多见。这些差异是否与不同地域，人种，生活习惯的不同有关，有待进一步扩大病例观察研究。本组11例免疫正常患者，肺隐球菌病的CT表现以两中下肺单发结节最多见 (见图1a,2a), 这可能因患者免疫功能正常，病变易形成肉芽肿而不易播散有关[10]。以肺外周，胸膜下为显著，可能与吸入是PC的主要感染途径。结节边缘均有晕征 (见图1a,2a)，表现为环绕结节分布的薄带状毛玻璃影,其病理基础是隐球菌侵入肺部后，临近结节灶的肺部小动脉被浸润，导致出血性梗塞，病灶周围水肿，与周围正常组织分界不清。胸膜反应增厚及牵拉7例，周围有毛刺和粗条索的9例。这些都提示炎性病变，空洞形成少见。以上与Khoury[19]、张立辉[20]和施子廷[21-22]等报道相同。

病原学检查依然是隐球菌病的主要诊断依据。由于PC病变多位于肺周边和肺下部结节，且亦可气管内寄居,直接痰检或纤支镜检或气道冲洗液检查,阳性率较低且诊断价值有限。本组11例PC患者中，9例均行肺穿刺活检，病理确诊。过碘酸雪夫 (PAS)染色 (见图1b，2b),爱尔新蓝染色 (见图2c)，Grocott六胺银均呈阳性，可见圆形空泡状隐球菌菌体。2例单纯经肺穿刺液涂片找到隐球菌。由此可见，经胸部CT引导肺穿刺活检查到此真菌可有助于确诊此病。CT引导下的肺穿刺活检,虽为有创性检查,但确诊率较高,是目前有价值的确诊手段[1]。

综上所述, 11例免疫正常PC患者以男性青壮年多发，高血压、肥胖、冠心病、吸烟者为高发人群，影像学以肺中下部单发结节多见，结节周围常常有晕征，不光滑。空洞少见。罕见播散累及肺外器官，初诊以肺癌误诊最常见。肺穿刺活检，病理组织学检查是目前有价值的确诊手段。诊断时应将临床特征与影像学表现相结合，尤其是疑似肺下部肿瘤样结节，经常规抗感染治疗无效且不能解释的肺部病变，有高血压、肥胖等青壮年，伴或不伴有免疫功能异常,要考虑本病可能，应及时进行CT引导下的肺穿刺活检,病理学及病原学检查。