磁共振波谱联合弥散张量成像对酒精性幻觉症的研究价值

钟静玫，徐小宁，陈壮飞，赵英，陈辉，武绍远

（1.云南省第一人民医院 临床心理科，云南 昆明 650032；2.昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民医院 磁共振科，云南 昆明 650032）

每年全球约有250万人的死因与酒精有关[1]。酒精所致精神障碍是最常见的精神活性物质所致精神障碍，美国男性酒精所致精神障碍的终身患病率为16%，女性为6%[2]。2015年上海精神卫生中心研究报道，我国酒精依赖的现在患病率和终生患病率分别为2.2%和3.7%[3]。酒精所致精神障碍有多种类型（包括急性酒中毒、戒断反应、记忆和智力障碍、酒精性幻觉症、酒精性妄想症及酒精性人格改变等[4]）。本研究将常见的磁共振波谱（magnetic resonance spectrum,MRS）技术与弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）技术相结合，通过阳性与阴性症状量表（positive and negative symptoms scale, PANSS）测评患者的精神症状。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月-2017年5月该院收治的酒精所致幻觉症患者与健康体检的健康成年人。其中，幻觉组男性19例，平均（35.38±13.87）岁；10例为视幻觉，4例存在听幻觉，2例有触幻觉，1例幻味，2例幻听幻视同时存在；入组诊断标准为：中国精神障碍诊断标准（CCMD-3）中10.152（F10.152），反复大剂量使用酒精导致以幻觉为主的精神病性症状，社会功能严重受损，病程＜1个月，排除器质性精神障碍。对照组男性10例，平均（33.618±14.271）岁；经颅脑MRI平扫排除脑部病变。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 实 验装置

磁共振扫描装置采用GE 3.0T，UNIX专业图形工作站（美国GE公司），使用GE signa Excite 3.0T超导型磁共振扫描仪（美国GE公司），梯度场强度为30 mT/m，梯度切换率为150 mT/ms，8通道头部线圈。常规扫描参数：横轴位FSE-T1WI：TR/TE=1 827 ms/26.8 ms，Bandwidth 31.2 kHz；FRFSE-XLT2Wl：TR/TE=2 820 ms/111 ms，Bandwidth 41.7 kHz；T2-FLAIR ：TR/TE=8 002 ms/146 ms，Bandwidth 41.7 kHz。层厚均为6.0 mm，层距1.0 mm，采样矩阵240×180，激励次数为1，采样矩阵320×256，回波链长度140。

1.3 磁共振波谱扫描方法

MRS在常规MRI扫描基础上，分别在脑内勾画感兴趣区（regions of interest, RoI），体积大小为2 cm×2 cm×2 cm，共包括7个RoI（额叶、颞叶、枕叶、海马、扣带回、伏隔核及胼胝体）。对RoI进行1H-MRS扫描，扫描采集时间约需40 min。磁共振扫描仪自带软件（MR Systerm Achieva Rlease 2.5．3.0）自动完成分析、计算得到以肌酸化合物（creatine, Cr）为参照的代谢产物比值N-乙酰天门冬氨酸/肌酸化合物（N-acetylaspartate/creatine, NAA/Cr），即NAA相对浓度。代谢产物的化学频移位置分别是：NAA 2.0 ppm、Cr 3.0 ppm。用MRS技术检测酒精所致精神障碍不同临床亚型组的各个脑区计算NAA/Cr值。

1.4 弥散张量成像扫描方法

采用单次激发自旋回波平面回波成像（single shot spin echo echo-planarimaging, single shot SE-EPI）序列进行脑的横轴位成像，扫描层面平行于前一后联合连线。b值取1 000 s/mm2，弥散敏感梯度方向数15个。扫描参数：TR/TE=8 000 ms/87.6 ms，视野230 mm×230 mm，采样矩阵128×128，重建矩阵256×256，扫描层数28层，层厚3.5 mm，层距0 mm，激励次数为l。DTI图像重建分析处理：在AW4.3工作站上，利用Functool 4.5.5软件设置相关参数值：角阈值27.00，各向异性阈值0.15。由同一位医师重建获得各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图、彩色方向编码张量图。分别用Functool软件自由笔在RoI采集FA值，每RoI像数恒定，两侧对称。各RoI定位与体素制定：本研究采用三维容积成像方法，对额叶9和10区、颞叶上中下回20～22区、枕叶18和19区、扣带回、海马及伏隔核以横断面为体素采集的方式进行定位，以矢状位方式对胼胝体进行定位。在胼胝体体部上两层面，以矩形体素采集额叶9、10区的FA值，体素波动范围（300±10）；在经室间孔的横断面，以矩形体素采集颞叶20～22区FA值，体素波动范围（350±20）；在经室间孔横断面，以楔形体素采集枕叶18、19区FA值，体素波动范围（250±25）；在胼胝体体部上两层面，在尾状核头部、壳核的前部区域，以楔形体素采集扣带回FA值，体素波动范围（150±15）；在经下丘脑横断面，以类圆形体素采集海马FA值，体素波动范围（150±15）；在胼胝体体部上两层面，以矩形体素采集扣带回FA值，体素波动范围（1 000±100）；在正中矢状位，以马蹄形体素采集胼胝体FA值，体素波动范围（1000±100）。

1.5 精神症状评定

运用PANSS，由阳性量表7项、阴性量表7项、一般精神病理量表16项及3个补充项目评定攻击危险性。评定由2位该院临床心理医生进行，经过一致性检验，Kappa系数为0.7。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；相关分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同脑区NAA/Cr比较

两组左侧颞叶、枕叶和右侧枕叶、海马的NAA/Cr值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。且该区域NAA/Cr值降低，提示上述脑区可能出现神经元凋亡。见表1。

表1 两组不同脑区NAA/Cr比较 （±s）

表1 两组不同脑区NAA/Cr比较 （±s）

左脑 额叶 颞叶 枕叶 海马 扣带回 伏隔核 胼胝体幻觉组（n =19） 1.89±0.61 1.48±0.39 1.35±0.41 1.59±0.33 1.45±0.39 1.68±0.39 1.78±0.532对照组（n =10） 2.19±0.46 1.83±0.51 1.83±0.48 1.84±0.68 1.57±0.61 1.78±0.56 2.05±0.461 t值 1.343 2.297 2.7597 1.291 0.626 0.547 1.339 P值 0.191 0.030 0.011 0.209 0.537 0.589 0.193右脑 额叶 颞叶 枕叶 海马 扣带回 伏隔核 胼胝体幻觉组（n =19） 1.56±0.67 1.52±0.65 1.47±0.33 1.25±0.58 1.54±0.35 1.68±0.43 1.66±0.62对照组（n =10） 1.93±0.42 1.77±0.44 1.96±0.57 1.67±0.32 1.79±0.63 1.85±0.37 2.06±0.47 t值 1.568 1.076 2.846 2.099 1.334 1.042 1.627 P值 0.130 0.923 0.009 0.046 0.194 0.307 0.116

2.2 两组不同脑区FA值比较

使用DTI法检测发现，两组左侧颞叶、枕叶、海马、扣带回、胼胝体和右侧额叶、颞叶、枕叶、扣带回、伏隔核及胼胝体FA值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。且该区域FA值降低，提示上述脑区可能出现白质损伤。见表2。

2.3 幻觉组PANSS分

幻觉组PANSS测定结果总分为（79.543±10.269）分，阳性量表（24.653±7.114）分，阴性量表（18.093±6.347）分，一般精神病理（29.861±9.244）分，各项因子分别为思维障碍（13.592±3.258）分，激活性（8.754±2.967）分，偏执（11.603±4.153）分，抑郁（9.667±3.371）分，反应缺乏（8.792±4.608）分及补充（15.323±5.252）分。

2.4 幻觉组NAA/Cr与PANSS相关性分析

幻觉组左侧额叶NAA/Cr与PANSS抑郁因子分呈负相关（r=-0.253，P=0.041）；左侧颞叶NAA/C与PANSS阳性量表分呈负相关（r=-0.532，P=0.001）；左侧枕叶NAA/Cr与PANSS总分呈负相关（r=-0.362，P=0.022）；左侧海马NAA/Cr与PANSS反应缺乏因子分呈负相关（r=-0.328，P=0.027）；左侧伏隔核NAA/Cr与PANSS阳性量表分呈负相关（r=-0.447，P=0.015）；左侧胼胝体NAA/Cr与PANSS总分呈负相关（r=-0.449，P=0.015）；右侧颞叶 NAA/Cr与PANSS总分、阳性量表分、反应缺乏因子分呈负相关（r=-0.293、-0.571及-0.303，P=0.034、0.000及0.030）；右侧枕叶NAA/Cr与PANSS阳性量表分呈负相关（r=-0.339，P=0.025）；右侧海马NAA/Cr与PANSS总分呈负相关（r=-0.667，P=0.000）；右侧扣带回NAA/Cr与PANSS总分呈正相关（r=0.412，P=0.019）、与反应缺乏因子分呈负相关（r=-0.263，P=0.039）；右侧伏隔核NAA/Cr与PANSS阳性量表总分、反应缺乏因子分呈负相关（r=-0.427和-0.278，P=0.018和0.037）；右侧胼胝体NAA/Cr与PANSS总分呈负相关（r=-0.540，P=0.001）。见表 3。

表2 两组不同脑区FA值比较 （±s）

表2 两组不同脑区FA值比较 （±s）

右脑 额叶 颞叶 枕叶 海马 扣带回 伏隔核 胼胝体幻觉组（n =19） 0.49±0.09 0.19±0.06 0.21±0.05 0.16±0.07 0.38±0.04 0.37±0.12 0.49±0.13对照组（n =10） 0.57±0.09 0.47±0.09 0.49±0.09 0.21±0.06 0.49±0.06 0.48±0.10 0.65±0.07 t值 2.230 9.725 10.46 1.885 5.210 2.438 3.580 P值 0.035 0.000 0.000 0.071 0.000 0.022 0.001左脑 额叶 颞叶 枕叶 海马 扣带回 伏隔核 胼胝体幻觉组（n =19） 0.493±0.041 0.332±0.072 0.228±0.157 0.158±0.072 0.432±0.019 0.343±0.112 0.446±0.062对照组（n =10） 0.532±0.082 0.421±0.042 0.446±0.076 0.247±0.063 0.483±0.058 0.391±0.041 0.529±0.063 t值 1.740 3.761 4.038 3.769 3.185 1.376 2.927 P值 0.094 0.001 0.000 0.001 0.004 0.181 0.007

表3 幻觉组不同脑区NAA/Cr与PANSS量表分的相关系数 （n =19）

2.5 FA值与PANSS的相关性分析

左侧枕叶FA值与抑郁因子分负相关（r=-0.264，P=0.040）；左侧扣带回FA值与PANSS总分呈负相关（r=-0.272，P=0.038）；左侧伏隔核FA值与一般病理分呈负相关（r=-0.301，P=0.029）；右侧颞叶FA值与PANSS阴性量表分呈负相关（r=-0.228，P=0.044）；右侧枕叶FA值与一般病理分呈负相关（r=-0.372，P=0.021）；右侧伏隔核FA值与PANSS思维障碍因子分负相关（r=-0.301，P=0.029）。见表4。

表4 幻觉组不同脑区FA值与PANSS量表分的相关系数 （n =19）

3 讨论

长期饮酒可引起大脑结构和功能改变，甚至导致神经退行性疾病[5]。酒精的神经毒性可降低神经元活动，干扰单胺类、胆碱类、谷氨酸、γ氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成、释放及再摄取[6]。研究发现酒精依赖患者多巴胺D2受体（D2R）的密度和功能都降低[7]。给予DA受体拮抗剂时造成其自发饮酒行为增加。谷氨酸假说认为[8]，饮酒会引起酒精依赖患者谷氨酸神经活动增强，调节谷氨酸能神经系统的药物已经或即将用于治疗酒精依赖，如使用谷氨酸能拮抗剂药物阿坎酸以预防酒精依赖患者复饮。如使用GABA激动剂可以增加饮酒行为，如使用GABA拮抗剂可以减少饮酒行为，动物实验也发现GABA基因敲除小鼠的饮酒量减少[9]。通过功能磁共振技术也揭示酒精所致精神障碍存在明显的神经元、神经纤维的损害。BARTSCH等的研究结果表明，长期大量饮酒者戒酒后前额叶的NAA增加，NAA增高程度和戒酒时间长短呈正相关[10]。酒精依赖患者胼胝体后部白质FA降低[11]。

幻觉是常见的精神症状（包括幻听、幻视、幻嗅、幻味、幻触、内脏性幻觉等[12]）。其中酒精性幻觉症以视幻觉最常见。幻觉的出现与神经元的损害、神经纤维损害、神经递质紊乱均有关系。DA受体的兴奋剂的使用，可以产生丰富的视幻觉与听幻觉。谷氨酸拮抗剂的使用也可以产生幻觉。而神经心理学研究显示，枕叶的病变会出现幻视，颞叶的病变会出现幻听，额叶的病变会出现幻嗅，顶叶的病变会出现幻触等现象。由于酒精的神经毒性可降低神经元活动，干扰DA、谷氨酸等神经递质的功能，中脑边缘多巴胺系统的改变较为显著，并通过多种途径造成扣带回、胼胝体神经纤维损害，而导致投射到枕叶、颞叶及额叶的神经功能受到影响，也是造成幻觉的重要原因。

基于以上理论，笔者提出的设想是酒精所致幻觉的基础是幻觉相关脑区的神经元、神经纤维存在损害，其损害的程度与部位可以通过MRS与DTI技术相结合的方式探究清楚。本研究创新性地将两种功能磁共振技术联合运用到酒精所致的幻觉中，目的是可以将脑组织中最重要的成分灰质与白质的损害均判断清楚；其次本研究率先将影像学数据与症状严重程度进行相关分析，可以了解精神症状的严重程度与病损部位、病损机制、病损程度的关系。

本研究发现，酒精性幻觉症患者的左侧颞叶、枕叶和右侧枕叶、海马存在神经元的损害。枕叶、颞叶分别是视觉、听觉的中枢，酒精导致枕叶、颞叶的神经元损害是视幻觉与听幻觉发生的基础。左侧颞叶、枕叶、海马、扣带回、胼胝体和右侧额叶、颞叶、枕叶、扣带回、伏隔核、胼胝体的神经纤维的数量降低。由于多巴胺系统是通过扣带回、伏隔核及胼胝体将神经递质传递到枕叶、颞叶，所以该部位的神经纤维受损会导致神经递质功能的紊乱，从而导致幻觉。影像学数据与症状严重程度进行相关分析发现左额叶NAA/Cr与抑郁症状呈负相关，左海马、右颞叶及伏隔核的NAA/Cr与反应缺乏呈负相关。表明酒精导致的阴性症状与该部位的神经元损害有关系。更重要的相关性研究发现是枕叶、颞叶神经元损害越重，幻觉等阳性症状越重，而广泛的神经纤维损害程度越重，幻觉、思维障碍阳等性症状也越严重，说明酒精所致幻觉的病损机制与神经元、神经纤维损害均有关系；病损位置主要集中在枕叶、颞叶，以及投射到枕叶、颞叶的白质纤维区域；通过NAA/Cr与FA值可以量化出酒精所致幻觉的病损程度。

本研究最大的特色是直观地、多角度地展现出酒精产生幻觉的病理生理过程。通过检测各脑区的NAA/Cr与FA值，可以推测患者精神症状的严重程度，对临床诊治有重要的指导作用，具有较高的临床应用价值。本研究的对象为慢性酒精使用者，相较其他精神疾病症状的病因来说，该患者病因固定，更利于集中讨论幻觉的成因，也利于讨论酒精在活体患者身上的病损原因。本研究的思路可以借鉴应用到研究其他疾病导致的精神障碍中。本研究还可以进一步与其他功能磁共振技术、PET相结合，加入基因组学、蛋白组学，深入地揭示酒精所致精神障碍的分子机制，与结构改变。