耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内感染的研究进展

韦志福

【关键词】耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；院内感染；耐药

中图分类号：R378.1+1文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.028

随着广谱抗菌药的使用，尤其是抗菌药的不合理应用，加之细菌自身具有的多种耐药机制等多方面的因素，导致耐药性细菌不断增多及其耐药性不断增强[1]。同时随着糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的应用，院内细菌感染率不断上升，院内感染不但加重患者原有的基础疾病，使其住院时间延长，而且会增加医务人员的工作量，进而影响诊治及护理质量，给住院病人带来巨大的身体伤害及经济负担。近年来，随着耐药性细菌的不断增多，其已逐渐成为院内感染的重要病原菌之一，其引起的感染具有复杂性、难治性等特点，更容易使其传播迅速乃至暴发流行[2]。这就给院内感染的预防及控制带来了严峻的考验，同时给全球人类的身体健康造成了重大的威脅。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）广泛存在于自然界中，如空气、水、尘埃、人体皮肤和分泌物等。MRSA对环境适应性较强，易在医院内快速传播，甚至引起暴发流行，目前已经是引起全世界院内感染常见的革兰阳性球菌之一，可引起菌血症、脓毒血症、骨髓炎、肺部感染等多种严重的感染，严重者演变为致死性的感染。现就MRSA院内感染的研究进展进行如下综述。

1MRSA院内感染现状

1.1院内感染概述院内感染即医院感染（hospital infection，HI），又称为医院内感染（nosocomial infection，NI）或医院获得性感染（hospital acquired infection，HAI）或医疗保健相关感染（healthcare-associated infection，HCAI）。我国卫生部2001年1月颁布的《医院感染诊断标准（试行）》中针对医院感染的定义为：住院患者在院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在院内获得而于出院后才发生的感染；但入院前已获得或入院时已存在的感染不属于院内感染。其中医院里的工作人员在院内获得的感染纳入院内感染的范畴[3]。

1.2金黄色葡萄球菌概述金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）是革兰氏阳性球菌的一种，其无芽孢，无鞭毛，对培养基所需的条件要求不高，对外界环境有较强的适应力，广泛存在于空气、水等自然环境中，也广泛存在于医院的环境中。SA具有较强的致病力，其产生血浆凝固酶、溶血毒素等多种酶及毒素，可引起皮肤、肺部等局部感染，亦可引起脓毒血症、菌血症等全身性感染[4]。SA根据对苯唑西林的敏感性常分为甲氧西林敏感SA（MSSA）和MRSA，后者又被称为苯唑西林耐药SA。MRSA感染根据感染发生的环境不同可进一步分为医院相关MRSA（HA-MRSA）感染和社区相关MRSA（CA-MRSA）感染。不同感染类型的临床特征和对抗菌药物的敏感性不尽相同，这就需要将它们区分开来。在院内感染中多为MRSA感染，MSSA较为少见，MRSA同时也是HAI的主要病原菌。

1.3院内感染现状随着抗菌药物的不合理应用，细菌的耐药率呈上升趋势，细菌的耐药程度也逐渐变得严重。第一株MRSA在1961年被英国的Jevons分离并报道，而后随着抗菌药物的广泛使用，MRSA曾在一段时期内受过控制，但因新的耐药菌株的陆续出现，而抗菌药物的研制不能跟上新的耐药菌株的产生，从而使MRSA的感染率和分离率逐渐升高，并广泛传播于全世界，虽然不同国家、不同人群、不同科室的感染率不尽相同，但其仍为全世界范围内院内感染的主要致病菌之一。我国在2010年以前，MRSA的检出率均高于50%[5]，稳居高位，但近几年来MRSA的检出率呈现出下降的趋势，由2005年的69%下降至2015年的42.2%[6～7]，而2016年MRSA的检出率为38.4%[1]，与2015年相比，总体上的分布仍继续呈下降趋势。但是住院患者院内感染MRSA后，部分患者就必须延长住院时间，耗费医疗资源及增加患者的经济负担和损害患者的身体健康，加上MRSA有感染率、病死率及耐药率高和传播广泛及治疗困难等多种特点，使得其仍为全世界临床治疗中棘手的难题，给临床治疗、预防和控制传播带来了严峻的考验。

2MRSA的耐药机制

随着多重耐药MRSA的出现，MRSA的耐药机制也变得越来越复杂。迄今为止，MRSA的耐药机制主要有固有耐药和获得性耐药两种，此外，还有fem、van等基因、主动外排系统等机制使MRSA对抗菌药物产生耐药性[8]。

2.1固有耐药固有耐药主要是由染色体所介导的，其耐甲氧西林的耐药性与SA本身能够产生一种亲和力低的青霉素结合蛋白2a（PBP2a）有关，PBP2a主要由携带mec基因的SA转录、翻译而来[9]，具有与细菌正常的青霉素结合蛋白（PBPs）相似的结构特征[10]。细胞壁是细菌生长繁殖过程中具有极其重要作用的细胞结构，PBPs是参与合成细菌细胞壁过程的相关酶，如转肽酶等，而PBP2a是MRSA产生耐药的主要因子之一。当菌体内正常的PBPs与β-内酰胺类抗菌药物结合失活以后，MRSA体内由mec基因表达出的PBP2a能够替代正常的PBPs参与菌体细胞壁的合成，维持细菌正常的生长繁殖，从而不能杀死细菌，进而使MRSA产生了对β-内酰胺类抗生素的耐药性。

2.2获得性耐药获得性耐药主要由质粒所介导的，一些SA菌株可在生长繁殖的过程中发生DNA的突变，如将耐药基因通过插入、转化、转导等方式重组到菌体而成为MRSA，MRSA可产生多种酶类，其中β-内酰胺酶是最主要的酶类之一[11]。β-内酰胺酶不仅能特异性地将β-内酰胺类抗生素结构中的β-内酰胺环打开，使β-内酰胺类抗菌药物的抗菌活性丧失，还能结合一些具有耐β-内酰胺酶的抗菌药物，将这些抗生素拒之在浆膜外隙，从而不能阻止细菌细胞壁的合成，无法遏制细菌正常的生长繁殖过程，也就使MRSA产生了对β-内酰类抗菌药物的耐药性。

3MRSA院内感染的危险因素

国内众多医学科技工作者都从不同的角度和方面对MRSA院内感染的危险因素进行研究和分析，包括入院情况、入住ICU、使用激素、机械通气胃肠道置管等有创操作、合并其他感染、血红蛋白值低、抗菌药物使用、长期住院等[12～14]，梳理归纳主要有四个方面因素：一是患者自身因素，二是医护人员因素，三是环境和操作因素，四是抗菌药物的不合理应用。

3.1患者自身因素有慢性基础疾病的患者、住院时间长的患者、老年患者、不合理使用抗菌药物的患者、入住重症医学科（ICU）的患者、大面积烧伤患者、严重创伤患者以及接受手术、留置导尿、机械通气等有创的侵入性操作的患者等，均为MRSA院内感染的危险因素。MRSA院内感染常见于危重患者，常伴有基础疾病及其他病原体的感染，其抵抗力较为低下，加之多重耐药性菌株的增多使临床上治疗起来更加棘手，病死率较高。

3.2医院医护人员因素调查显示，院內感染常通过手直接或间接进行传播，在许多医疗工作中，医护人员与患者常通过手直接或间接接触，故医护人员的手上积聚病原菌的数量常较其他人群多，加上目前医院的医护人员较多，医院针对其进行的管理、培训等不够充分，使年资较低的医护人员尚不具有丰富的临床经验，对院内感染的控制及防护意识不强，从而忽略了对院内已感染的耐药菌株的管理，以上情况均可能导致耐药性细菌院内感染率增加。

3.3环境及操作因素调查显示，长时间住在ICU的患者可使MRSA院内感染的发生率明显增加，成为MRSA院内感染主要的科室，造成这种现象的原因可能有以下方面：（1）ICU内的监护设备和治疗较多，医护人员与患者接触较多，相对空间较为密闭，环境欠清洁，空气欠流通，这就使MRSA定植率较其他科室高，故交叉感染的发生率明显升高。（2）入住ICU的患者大部分病情加重，多有基础疾病的存在，并多伴营养不良，抵抗力较为低下，加上有创的侵入性操作较多，更增加了病原体进入体内的概率，使其院内感染率增加。

3.4抗菌药物的不合理使用抗生素的不合理应用是发生耐药性细菌院内感染重要的危险因素之一。抗生素的广泛应用，尤其是在未根据药敏结果的前提下，就长期使用广谱抗生素者，不仅打破体内正常菌群之间存在的平衡，使其条件致病菌大量生长繁殖，而且使耐药性细菌的产生增多，使其耐药性细菌院内感染率明显增加。

4MRSA院内感染的治疗

MRSA院内感染一旦确诊，其耐药性尤其是多重耐药性的特点使临床的治疗尤为棘手，目前针对MRSA院内感染的治疗方案有限。

4.1万古霉素万古霉素（vancomycin）为糖肽类抗菌药物的一种，其干扰细菌细胞壁的合成，起到杀菌作用，尽管vancomycin有一定的肾毒性，但因为其在血液中具有极强的杀菌能力，使vancomycin成为治疗MRSA院内感染的首选药物[15]，但是因为抗生素的不规范应用，目前已经发现了耐vancomycin的SA（VRSA）[16]。

4.2利奈唑胺利奈唑胺（linezolid）作为一种人工合成的恶唑烷酮类抗生素，属于蛋白酶合成抑制剂，属于抑菌剂[17]，与其他抗生素有交叉耐药的现象较少见，有研究报道针对MRSA感染的疗效linezolid优于vancomycin[18]，但linezolid价格较贵，因此常不作为治疗MRSA的首选药物，但是其对MRSA和VRSA等引起的感染均有一定的效果[19]。

4.3达托霉素达托霉素（daptomycin）属于一种新型的环脂肽类抗生素，其作用机制为在Ca2+存在时可干扰细胞质膜间的电位，使细胞膜发生去极化，能通过多个途径破坏代谢功能，如蛋白质，DNA和RNA合成，从而快速杀死细菌[20]。因daptomycin的作用机制较为独特，这就使其与其他抗菌药物很少存在交叉耐药的现象，且对抗vancomycin（或linezolid）和（或）耐vancomycin（或linezolid）的菌株可有一定的抑制作用[21]，但应要注意耐达托霉素的SA出现。

4.4其他药物此外，奥利万星[22]、头孢洛林[23]、阿贝卡星[24]、有机硒化合物[25]、噻唑类化合物[26]等也对MRSA感染有一定的疗效；另外也有研究发现，许多中草药及免疫调节剂[27～28]，如蒲公英、黄连、苦参碱、C5a等，对MRSA感染也有一定的抑制作用。

5MRSA感染的预防和控制策略

随着新的MRSA菌株的不断出现，对多种抗菌药物的敏感性逐渐降低，使针对MRSA感染治疗有效的抗菌药物越来越少，使其治疗变得也愈加棘手，因此积极预防和控制MRSA感染是降低MRSA感染的重要措施。

5.1阻断MRSA的传播途径将确定为MRSA感染的患者和（或）有定植MRSA的患者置于单间进行隔离，对已确定和（或）高度疑似的上述患者，医护人员接触此类患者时务必穿隔离衣，戴口罩、帽子和手套，医护人员接触此类患者后应立即洗手消毒并将所有医疗用品消毒，同时严格实施探视制度，并对与此类患者有密切接触的医护及其他人员定期筛查，并彻底消毒其接触的物品和环境，同时定期对医院各科室进行消毒，提高医护人员对院内感染相关知识的认识[29～30]。

5.2合理使用抗菌药物随着抗菌药物的广泛使用，尤其是广谱抗生素的滥用，MRSA的感染率不但没有下降，反而上升，新的MRSA菌株一代代出现，继而产生了多重耐药的MRSA菌株。因此，临床医师首先应根据药敏结果选择合理的抗菌药物，若无药敏结果时应尽可能在有明确感染指征的条件下应用抗生素，无感染指征的情况下避免使用，同时在使用抗菌药物的患者中，应注意及时停用抗菌药物，避免长时间使用[31，14]。

5.3建立MRSA院内感染的监测系统条件许可的情况下，医院均应建立MRSA院内感染的监测系统，其包括医院环境的灭菌效果、医护和探视人员及住院患者是否携带MRSA、耐药性、抗菌药物使用的监测网络等，同时对院内感染的细菌采取监测培养，并报告药敏试验结果，为临床医师选取合理的抗生素提供参考，并与检验科及感控科医务人员联合对MRSA耐药性进行指导。相信通过监测系统能掌握MRSA的特点及发生发展趋势，进一步为MRSA院内感染的预防及其控制提供参考。故建立MRSA院内感染的监测系统是预防和控制MRSA院内感染的重要策略[29]。

5.4其他策略此外，加强身体锻炼，提高机体自身的抵抗力，同时加强对MRSA感染的教育宣讲，提高人们对此菌株感染的认识，及早发现感染，及早诊治，及早隔离等。

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