三氧化二砷辅助治疗肝癌癌性疼痛的临床观察

2018-08-07王新亭张传雷陈晓琦冀爱英袁媛陈欣菊

右江医学 2018年3期

王新亭张传雷陈晓琦冀爱英袁媛陈欣菊

【摘要】目的观察三氧化二砷辅助治疗肝癌癌性疼痛的临床疗效。方法将40例肝癌癌性疼痛患者随机分为观察组和对照组，每组20例，对照组给予吗啡缓释片口服治疗，观察组给予吗啡缓释片口服的同时给予三氧化二砷规律输注，14天为一疗程。观察两组患者VAS评分、吗啡缓释片用量、疼痛缓解持续时间、爆发痛次数及生存质量改善率。结果观察组治疗14天后的VAS评分低于对照组，吗啡用量少于对照组，疼痛缓解持续时间较对照组长，爆发痛次数较对照组少，比较差异均有统计学意义（P<0.05或0.01）。观察组生存质量改善率为65%（13/20），对照组生存质量改善率为30%（6/20），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.912，P=0.027），观察组生存质量改善率更高。三氧化二砷治疗不良反应率为20%（4/20），经对症治疗后好转，不影响持续治疗。结论三氧化二砷联合吗啡缓释片能够有效缓解肝癌癌性疼痛，且缓解持续时间长，同时可以减少吗啡的用量及爆发痛的次数，改善患者的生存质量。

【关键词】原发性肝癌；癌性疼痛；三氧化二砷

中图分类号：R735.7 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.016

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of arsenic trioxide in the adjuvant treatment of liver cancer.Methods 40 liver cancer patients with cancerous pain were randomly divided into observation group and control group，with 20 cases in each group. The control group were given morphine sustained release tablets orally. The observation group were given morphine sustained release tablets while regularly injecting arsenic trioxide，with 14 days as a course of treatment. VAS score，the dosage of morphine sustained release tablets，the duration of pain relief，the outbreaks of cancerous pain and the improvement rate of the quality of life were observed between the two groups. Results After 14 days of treatment，the VAS score of the observation group was lower than that of the control group，the dosage of morphine was less，the duration of pain relief was longer and the outbreaks of cancerous pain were less than those of the control group，difference was statistically significant（P<0.05 or 0.01）. The improvement rate of quality of life was 65% （13/20） in the observation group and 30% （6/20） in the control group，difference was statistically significant（χ2=4.912，P=0.027），the improvement rate of quality of life was higher in the observation group. The adverse reaction rate of arsenic trioxide treatment was 20% （4/20），which improved after symptomatic treatment，and did not affect continuous treatment.Conclusion Arsenic trioxide combined with morphine sustained release tablets can effectively relieve the pain of liver cancer for a long time. At the same time，it can reduce the dosage of morphine and the outbreaks of cancerous pain，and improve the quality of life of patients.

【Key words】 primary carcinoma of liver； cancerous pain； arsenic trioxide

原發性肝癌的发病率居我国恶性肿瘤的第三位，死亡率居第二位，为临床常见恶性肿瘤[1]。由于肝癌恶性程度高，早期临床症状表现不明显，因此许多肝癌患者临床确诊时已是中晚期，已失去了手术机会。中晚期肝癌患者常出现肝区、腹部剧烈的疼痛症状，癌性疼痛是此类患者最难以忍受的临床症状之一。研究显示，75%～95%的晚期癌症患者饱受着疼痛的折磨，癌性疼痛极大地影响患者的生活质量与预后[2]。临床广泛采用阿片类药物缓解此类患者的癌性疼痛[3]，而长期服用此类药物容易成瘾及耐受性，而且许多患者不能耐受其恶心、便秘、头晕等不良反应，甚至部分患者对单纯的镇痛药物耐受，镇痛效果并不理想。三氧化二砷俗称砒霜，自古就被中医药用来治疗多种疾病如溃疡、瘟疫、疟疾等[4]，近年研究发现三氧化二砷对肝细胞癌有广泛的治疗作用，如抑制肝癌细胞的增生、诱导肝癌细胞凋亡、影响肝癌细胞端粒酶活性、抑制血管内皮生长因子的生成、逆转肿瘤多药耐药性等[5]。已有相关报道显示三氧化二砷能改善肝癌疼痛[6]，但其针对肝癌癌性疼痛的相关研究并不多，笔者尝试在吗啡控释片基础上应用三氧化二砷针剂辅助治疗肝癌癌性疼痛，现汇总报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2013～2016年河南中医药大学第一附属医院临床收集伴有癌性疼痛的肝癌患者40例，分为治疗组和对照组，其中治疗组男性16例，女性4例，最小年龄44岁，最大年龄76岁，平均（57.0±6.3）岁，合并乙肝肝硬化患者16例，合并丙肝肝硬化患者4例，肝功能Child-Pugh分级A级3例， B级17例，VAS评定中度疼痛12例，重度疼痛8例。对照组患者20例，其中男性15例，女性5例，最小年龄46岁，最大年龄78岁，平均（60.0±5.8）岁，合并乙肝肝硬化患者17例，合并丙肝肝硬化患者3例，肝功能Child-Pugh分级 A级4例，B级16例，VAS评定中度疼痛12例，重度疼痛8例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 入选和排除标准

入选标准：符合2011年版《原发性肝癌诊疗规范》的BCLC C期的原发性肝癌患者；符合癌性疼痛躯体痛的患者[7]；参照视觉模拟疼痛评分（VAS）评定，疼痛强度属于中、重度疼痛者。排除标准：严重心血管疾病患者；呼吸系统及内分泌系统疾病患者；精神障碍患者；神经病变患者；血液系统疾病患者；肝功能Child-Pugh分级 C级患者。

1.3 治疗方法

对照组：①对于未使用止痛药患者，先给予吗啡缓释片（美菲康，国药准字H10930001）10 mg，Q 12 h口服治疗，在治疗过程中出现VAS评分大于3分的疼痛按照剂量滴定增加幅度标准进行滴定[7]；②已经使用阿片类止痛药患者，将患者止痛药物与阿片类止痛药之间的换算关系[8]换算成吗啡缓释片，继续给予原剂量口服治疗癌性疼痛，并根据患者的疼痛程度调节吗啡的滴定剂量。治疗组：①对于未使用止痛药患者，治疗方法同对照组，同时注射三氧化二砷15 mg/日；②已经使用阿片类止痛药患者，将患者止痛药物换算成吗啡缓释片，继续给予原剂量20%口服，同时注射三氧化二砷15 mg/日，并根据患者的疼痛程度调节吗啡的滴定剂量。在上述治疗过程中备用短效吗啡治疗爆发痛，治疗周期为14天，治疗组及对照组治疗前VAS评分为（6.9±1.3）分及（6.6±1.5）分，吗啡用量为（80.1±15.9）mg及（82.4±16.3）mg，两组患者治疗前VAS评分、吗啡用量比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者基础对症支持治疗均衡一致。

1.4 观察指标

观察治疗后两组患者VAS评分、治疗全程两组吗啡缓释片用量、患者疼痛缓解持续时间（即从疼痛开始缓解至疼痛再次加重，要求给药的时间）、全程爆发痛次数，根据患者治疗前后 Karnofsky 评分变化情况，评价两种方法对患者生存质量的影响[3]，观察应用三氧化二砷的不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本均数t检验，计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组患者疼痛及相关指标的比较

观察组治疗14天后的VAS评分低于对照组，吗啡用量少于对照组，疼痛緩解持续时间较对照组长，爆发痛次数较对照组少，比较差异均有统计学意义（P<0.05或0.01）。见表1。

2.2 两组患者生存质量比较

观察组生存质量改善患者13例，稳定患者4例，恶化患者3例，生存质量改善率为65%（13/20）；对照组生存质量改善患者6例，稳定患者10例，恶化患者4例，生存质量改善率为30%（6/20），两组生存质量改善率比较差异有统计学意义（χ2=4.912，P=0.027），观察组生存质量改善率更高。

2.3 三氧化二砷的不良反应

应用三氧化二砷治疗， 1例患者出现恶心症状，1例患者出现乏力症状，2例患者出现心悸症状，不良反应率为20%（4/20），经对症治疗后好转，不影响持续治疗。

3 讨论

目前早期肝癌患者应用肝切除术、热消融术及肝移植手术等治疗已取得较大进展，但大量患者确诊时已进入中晚期，而针对晚期原发性肝癌主要以全身系统性药物治疗为主，包括：分子靶向治疗、化疗、免疫及中医药等治疗方法[9～10]。而癌性疼痛是此期肝癌患者常见的临床症状之一。癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛，它严重影响患者的体力活动、心理状态及人际交往等，大大降低了患者的生活质量，进而缩短生存时间[11]，目前许多指南将疼痛列为肿瘤患者的生命体征。吗啡是此类疼痛的重要干预药物[12]，但其耐药性及恶心、呕吐、便秘、头晕等不良反应严重限制了其应用。动物及基础实验表明，三氧化二砷对肝癌细胞有抑制生长及增殖和诱导凋亡的作用，重要的是，临床观察提示其能改善肝癌癌性疼痛及生活质量[13～14]。肝癌癌性疼痛是临床难题，因此，观察在吗啡控释片基础上应用三氧化二砷针剂治疗肝癌癌性疼痛的效果，具有现实意义。

本研究发现，应用三氧化二砷针剂可减少患者应用吗啡的剂量，减少癌性疼痛的爆发次数，改善疼痛缓解时间，对患者的治疗起到积极影响。中晚期肝癌生存期短，多与基础肝病并存，肝功能基础差，且肝癌细胞本身存在着天然的多药耐药性，对化疗及放疗不敏感，分子靶向治疗为目前肿瘤治疗的热点，索拉非尼为晚期肝癌的推荐治疗已进入多个临床指南，能延长近2个月生存时间[15]，但由于价格昂贵及不良反应限制其广泛应用，且对肝癌的癌性疼痛未有显著作用。三氧化二砷针剂价格低廉，不良反应相对较少，可作为中晚期肝癌的治疗选择之一，我们的研究发现，应用三氧化二砷针剂2周后患者的一般情况较前改善，仅4列患者出现恶心、乏力、心悸等不良反应，经对症治疗好转，而其他患者无明显不良反应，这与江伟等人[16]的研究结果类似。有研究[17]指出，肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质，并使其他细胞如神经细胞、淋巴细胞等分泌肿瘤坏死因子α、前列腺素E、内皮素、白细胞介素 1、白细胞介素6等介质致敏或激活初级传入感觉神经元上的特异受体而发挥作用，导致癌痛的产生和维持。而癌性疼痛最好的镇痛方法应该是针对病因的治疗，通过治疗可以使一些肿瘤病灶缩小，减轻癌肿对神经、血管的压迫及对内脏、骨骼等的侵犯。基础研究提示，三氧化二砷针剂通过抑制肝癌细胞的增生、诱导肝癌细胞凋亡、影响肝癌细胞端粒酶活性、抑制血管内皮生长因子的生成、逆转肿瘤多药耐药性、激活免疫系统等抗肿瘤作用，在临床观察中同样发现其有改善患者生活质量及生存期作用[17]，可见采用三氧化二砷针剂治疗此类患者是较好选择，但其作用机制复杂，值得进一步研究。

癌性疼痛为终末期肝癌的常见临床症状，严重影响患者的生存生活质量，而此类患者往往并存腹水、黄疸等门脉高压及肝功能明显减退表现，且应用阿片类药物出现的严重恶心、便秘、头晕等症状尤为明显，而水杨酸制剂容易损伤胃肠黏膜，诱发消化道出血等症状[7，9]，临床迫切需要其他药物能辅助改善肝癌癌性疼痛。三氧化二砷价格低廉，获得方便，不仅可以辅助改善患者癌性疼痛，而且能改善患者生存质量，其缺点是对患者肝功能及一般状况要求相对较高，肝功能Child-Pugh分级 C级的患者应慎用，此类患者对三氧化二砷普遍不耐受，而我们对此类患者尝试用华蟾素针剂治疗同样取得了较好效果，将做进一步的观察研究。

本研究缺点为样本量较小，且终末期肝癌伴随干扰因素较多，一定程度上影响了结果的可靠性，而在有限的时间内改善终末期肝癌一般状况仍显示三氧化二砷辅助治疗的独特价值，临床可对其做进一步实践，并对其作用机制作深入探讨。

参考文献

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