甲状旁腺激素(1-34)联合伊班膦酸钠治疗严重骨质疏松症的临床研究

汪大伟 丁一 何成龙 赵伟峰

1. 贵州医科大学, 贵州 贵阳 550000

2. 贵州医科大学附属贵州省人民医院, 贵州 贵阳 550002

随着中国经济的发展和医疗水平的不断提高，和年龄密切相关的疾病不断引起人们的关注。骨质疏松症(osteoporosis, OP)就是一种与增龄密切相关的常见疾病之一，近年来已经成为许多国家的一项公共健康问题。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMO)是由于绝经后女性体内的雌激素水平降低，雌激素抑制破骨细胞活性被解除，导致破骨细胞活性明显增加，出现骨量减少。由于发病率高，防治这类疾病显得非常有必要[1]。当前绝经后骨质疏松症仍然给予抗骨吸收药物治疗。但随着甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) (1-34) 为代表的促进成骨药物的出现，为临床治疗骨质疏松带来新的选择[2]。双膦酸盐是近年来使用最为广泛且取得较好疗效的抗骨质疏松药物，这类药物可以显著抑制骨吸收，从而减少骨溶解，降低骨折的发生率。作为第三代双膦酸盐药物代表之一，伊班膦酸钠(ibandronate sodium, IBAN)解决了第一代及第二代双膦酸盐药物的不足，是第一个可以静脉给药的双膦酸盐类药物[3]。有学者提出序贯治疗骨质疏松症，即抗再吸收和合成代谢联合治疗法。考虑到PTH促进骨合成能力及IBAN抗再吸收能力，本研究通过PTH及IBAN序贯治疗与单独使用IBAN治疗严重绝经后骨质疏松症的对比研究来观察这种治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选择 2015年1月至 2016年5月我院收治住院的严重绝经后骨质疏松症患者98例。纳入标准：采用双能X线吸收测定法测BMD，SD≤-3.0为骨质疏松症；女性患者绝经>10 年。 排除标准: ①类风湿性关节炎、长时间口服激素类药物及其他原因引发继发性骨质疏松者；②伴有其它内分泌及各种代谢性骨病者如糖尿病、肾脏疾病或者严重心脑血管病和1年之内服用过影响骨代谢药物者；③药物过敏者；④因药物不良反应等各种原因中途退出研究者，不配合治疗的患者。所有患者随机分为治疗组和对照组：治疗组49例，年龄(65.2 ± 12.0)岁，体重指数(BMI) 为(22.4±1.3)kg/m2；对照组49例，年龄(64.40 ±12.5)岁，BMI 为(22.6 ± 1.713)kg/m2；两组患者一般资料等方面比较差异无统计学意义(P>0. 05)。

1.2 方法

两组均常规口服钙片及维生素D作为基础治疗，同时对照组采用伊班膦酸钠注射液治疗，具体治疗方法：首剂量2 mg，此后均给予3 mg，静脉注射，每隔3个月注射1次。治疗组采用伊班膦酸钠联合特立帕肽 (商品名：复泰奥，规格：20 g/支，法国礼来制药有限公司)治疗，伊班膦酸钠用量用法和对照组相同，治疗组每天皮下注射复泰奥20 μg，两组患者治疗时限均为12个月。

1.3 观察指标

治疗前后两组患者BMD改变比较：采用美国Norland RX 36型双能X线吸收法测定治疗6个月及12个月患者腰椎L1～4、股骨粗隆、左侧股骨颈和Ward 三角区各点的 BMD。检测两组患者治疗前、治疗 12 个月血清骨生化及骨代谢指标：采用 BS -200 全自动生化仪测定血 Ca、血P及碱性磷酸酶(ALP)水平；采用罗氏cobase411全自动电化学发光免疫分析仪测定血清骨源性碱性磷酸酶(BAP)和血清骨钙素(OC)的水平；采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清Ⅰ型胶原C末端肽(s-CTX) 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者骨生化及代谢指标变化情况

治疗前后两组患者的血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC的水平如表1所示：治疗12 个月，治疗组的TRACP-5b、s-CTX 明显低于对照组(P<0.05)，而BAP、OC 及ALP水平则明显高于对照组(P<0.05)，而治疗前后血清 Ca、P无明显改变(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者BMD改变的比较

治疗前后两组患的骨密度如表2所示：治疗6个月，两组患者BMD较治疗前均明显上升，治疗组对BMD影响明显优于对照组 (P<0.05)；治疗12个月时两组BMD差异更为明显(P<0.05)，且其中以治疗组的改善更为明显，详见表2。

3 讨论

本研究选取98例绝经后骨质疏松症女性患者作为研究对象，随机分为2组，即治疗组和对照组。对照组女性给予伊班膦酸钠干预12个月，治疗组给予甲状旁腺激素联合伊班膦酸钠治疗，总治疗12个月。观察两组女性患者髋部及腰椎骨密度、血清Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC水平的改变。研究结果表明与单独使用抗骨质疏松药物伊班膦酸钠治疗12个月，甲状旁腺激素联合伊班膦酸钠治疗的患者髋部及腰椎骨密度提高更为明显，且显著干扰血清ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC的水平来影响骨代谢。这些结果表明甲状旁腺激素联合伊班膦酸钠治疗是一种适合提高绝经后严重骨质疏松症女性骨密度的方法，且能适当改善绝经后雌激素不足出现的骨代谢异常，值得临床推广使用。

表1 治疗前后血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC变化情况

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表2 两组间BMD的比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

PTH是由甲状旁腺主细胞和嗜酸性粒细胞合成并分泌，在维持骨稳态的过程中介导成骨细胞合成代谢及活化破骨细胞来发挥着双重调节作用：一方面可以促进成骨，主要通过增加成骨细胞活性和数目来实现的；另一方面主要促进成骨细胞分泌和释放刺激破骨细胞因子的活性来实现的，如促进白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)分泌，因此PTH对成骨细胞及破骨细胞活性的维持都有重要的意义[4]。进一步研究发现，PTH 对成骨细胞和破骨细胞都有一定的作用，而这种作用的产生与给药方式密切相关[5]。大剂量不间断的全身给予PTH治疗不仅促进骨吸收，也会刺激骨形成，但对骨吸收的促进作用远远大于刺激骨形成效果，会造成骨量丢失，甲状旁腺亢进就是最突出的表现[6]。小剂量的间断给药对促进成骨细胞的活性显著大于破骨细胞功能，可以增加骨的合成代谢作用[7]，主要体现在骨小梁形成[8]。我们的研究表明小剂量间断性给予PTH皮下注射，可以明显降低患者的骨转换速度，增加绝经后骨质疏松症女性腰椎及髋部的骨密度，这和国内的相关的研究结果一致[9]。

双膦酸盐近些年来开发的用于治疗骨质疏松症的一类化学结构和药理作用相似药物，包括最常见的如阿仑膦酸钠、雷奈酸锶、唑来膦酸等[10]。双膦酸盐类药物在治疗老年骨质疏松症和绝经后骨质疏松症取得了明显的疗效[11]。多年来大量的临床实践中证实了双膦酸盐可以显著降低破骨细胞活性，强烈的抑制破骨细胞介导的骨溶解，对预防骨质疏松性骨折的作用已经得到大家的认可[11]。作为第三代双膦酸盐类药物的代表之一，伊班膦酸钠(IBAN)在改善前代药物不良反应的基础上进一步加强了抑制破骨细胞介导骨吸收的活性，是一种强效的可以间歇性静脉注射制剂，能够最有效地降低骨质疏松骨折的风险[12]。临床上相关研究颇多证实该药治疗和预防骨质疏松症都具有很大的潜力[13]，以前的双膦酸盐类药物在消化道内吸收较少，在人体内的生物利用度仅 0.63%[14]。我们的研究表明口服伊班膦酸钠1年，可以明显降低患者体内破骨细胞介导的骨吸收作用，同时明显增加绝经后骨质疏松症女性腰椎及髋部的骨密度。

本研究中治疗组使用PTH和IBAN联合治疗严重的绝经后骨质疏松症，效果显著，优于单独使用IBAN治疗。取得较好结果的原因我们认为主要和抗骨吸收药和 PTH 的机制差异有关。PTH 的 “骨合成窗口”[15]是促进骨形成的关键所在，但我们患者使用PTH联合IBAN治疗时，IBAN强大的抑制骨吸收能力[16]会延迟PTH 的 “骨合成窗口”时间，因此骨密度增加更为明显，骨代谢治疗变化更好的佐证了这点。PTH 主要作用于松质骨，在 PTH 联合IBAN后，脊椎和髋部的骨密度均显著增加，和国外研究得到相似的结果[17]。当然，本研究有其不足之处，老年受试者一般基础疾病多，会影响研究结果的真实性。同时，所有人是不是严格按照医嘱服用药物也很难保证，且受试者样本较少，并全为绝经后女性，是否合适应用于男性还要进一步探索。总的来说，甲状旁腺激素联合伊班膦酸钠治疗是一种适合提高绝经后女性骨密度的方法，且能改善绝经后雌激素不足出现的骨代谢异常，特别是严重的骨质疏松症，值得临床尝试。