神经节苷脂钠联合复方甘露醇治疗急性重症颅脑损伤临床研究*

贺亚杰，范会芹，李好佳

（山东省青岛市市立医院神经外科，山东 青岛 266011）

急性重症颅脑损伤是指各种原因包括暴力打击、高坠伤、锐器伤、钝器伤、爆炸冲击伤、交通事故等引起的严重的颅脑损伤，患者可出现昏迷、意识障碍、血压下降、呼吸深慢、脉缓、神经系统病理征阳性等一系列表现，且起病急骤，病情变化快，并发症多，治疗困难，护理复杂，死亡率高[1]。及时降低颅内压，减轻脑水肿，抑制神经细胞凋亡，保护其功能是减少神经系统并发症、降低死亡率、改善患者预后的关键[2]。甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，是临床脑部疾患常用高渗性降压药，具有降压迅速、疗效准确的特点[3]。神经节苷脂钠能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复，促进神经细胞的生存、轴突生长和突触生长，对损伤后继发性神经退化有保护作用，还可通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿[4]。本研究中探讨神经节苷脂钠联合复方甘露醇治疗急性重症颅脑损伤的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经颅脑CT或MRI确诊颅脑损伤[5]；年龄不超过70岁；受伤至入院时间在12 h以内；格拉斯哥昏迷评分（GCS）低于8分[6]；本研究经我院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：严重肝肾功能障碍及心肺功能不全；气道阻塞或呼吸抑制；休克。

病例选择与分组：选取我院2016年6月至2017年6月收治的急性重症颅脑损伤患者93例，采用随机数字表法分为对照组（46例）和观察组（47例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0．05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均予以利尿、抗炎、解痉、呼吸支持、镇痛等对症治疗。对照组患者给予复方甘露醇注射液（湖北多瑞药业有限公司，国药准字H20123079，规格为每瓶100 mL ∶甘露醇 15．0 g、葡萄糖 5．0 g、氯化钠 0．45 g）5 mL/kg静脉滴注降颅内压，纳洛酮8mg抗自由基，血凝酶1 000 U止血，醒脑静20 mL促醒，呋塞米0．4 mg/kg利尿等，连续治疗8周。观察组患者在对照组治疗基础上加用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20046213，规格为每支2 mL∶20 mg）100 mg，静脉滴注，治疗2周后减量至40 mg，再继续治疗6周。

1.3 观察指标

分别于治疗前和治疗后4，8周抽取患者外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附（ELISA）法（DYNEX酶标仪，试剂盒为加拿大YYES公司）检测各个时间点神经损伤因子，包括星形胶质源性蛋白（S100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）；神经相关细胞因子，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）；炎性因子包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 - α（TNF- α）。随访半年，根据颅脑损伤预后恢复情况[7]评价两组临床疗效。Ⅰ级，死亡；Ⅱ级，长期昏迷或植物人；Ⅲ级，重度残疾，日常生活不能自理；Ⅳ级，中度残疾，基本能自理；Ⅴ级，能正常进行学习和工作。以后两者合计为治愈。记录治疗过程中不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19．0统计软件分析。计数资料行 χ2检验；计量资料若符合正态性、方差齐性则行 t检验，若不符合正态分布则行Wilcoxon秩和检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

3 讨论

重型颅脑损伤通常伴发多器官组织损伤，死亡率高达30% ～50%，主要致死原因是损伤导致的脑水肿、脑出血、脑梗死等继发性脑损害。致伤过程中，脑组织内严重的氧化应激反应、炎性因子的瀑布样释放、大量神经损伤因子合成释放，通过复杂的级联交互作用引起一系列病理生理改变，如脑组织缺血缺氧，灌注量降低，组织水肿，从而导致严重的呼吸功能抑制及意识障碍[8]。

S100β是神经胶质细胞的标志性蛋白，可反映胶质细胞损伤程度及血脑屏障开放程度，敏感性高[9]。NSE是神经元特异性烯醇化酶，激活后可水解纤黏蛋白和层黏蛋白，破环毛细血管基底膜，引起通透性增加，其水平越高表明神经元损伤越重[10]。UCH-L1是一种半胱氨酸水解酶，含有223个氨基酸，属于泛素-蛋白酶体系，研究表明，UCH-L1与多种神经退行性疾病相关，同时其水平也可反应颅脑损伤水平且与患者预后密切相关[11]。GFAP是星形胶质细胞活化的标志物，是一种Ⅲ型中间丝状蛋白，以单体形式存在[12]。本研究结果显示，神经节苷脂钠联合复方甘露醇治疗后4，8周，两组患者上述指标均较治疗前降低，且观察组较对照组降低更明显，说明神经节苷脂钠具有保护神经元功能，减轻神经元损伤，改善血脑屏障功能的作用。

表2 两组患者神经损伤相关因子比较（±s）

表2 两组患者神经损伤相关因子比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0．05。下表同。

组别NSE（ng/mL） UCH-L1（ng/mL）对照组（n=46）观察组（n=47）t值P值治疗前38．52 ± 5．1127．46 ± 3．34*19．46 ± 2．34*1．84 ± 0．121．48 ± 0．32*1．08 ± 0．17*38．17 ± 5．6420．18 ± 2．41*13．46 ± 3．04*1．79 ± 0．231．02 ± 0．27*0．52 ± 0．21*0．314 0．754治疗后4周12．032<0．001治疗后8周10．679<0．001治疗前1．318 0．192治疗后4周7．485<0．001治疗后8周14．149<0．001对照组（n=46）观察组（n=47）t值P值0．61 ±0．090．35 ± 0．04*0．27 ±0．02*5．64 ± 0．413．58 ± 0．32*2．58 ± 0．25*0．59 ±0．070．20 ± 0．03*0．15 ±0．03*5．56 ± 0．372．79 ± 0．64*1．59 ± 0．18*1．195 0．236 27．234<0．001 22．741<0．001 0．987 0．326 7．553<0．001 21．876<0．001

表3 两组患者神经营养因子水平比较（±s，pg/mL）

表3 两组患者神经营养因子水平比较（±s，pg/mL）

组别BDNF NGF对照组（n=46）观察组（n=47）t值P值治疗前7．91 ±0．8510．08 ± 1．84*15．46 ±1．97*5．40 ± 0．538．13 ±1．40*11．71 ±1．55*8．06 ±0．7713．60 ± 1．65*22．71 ±1．55*5．38 ± 0．6712．34 ±1．05*19．46 ±1．97*0．8919．70619．6970．16016．37921．108 0．375<0．001<0．0010．873<0．001<0．001治疗后4周 治疗后8周 治疗前 治疗后4周 治疗后8周

表4 两组患者炎性因子水平比较（±s）

表4 两组患者炎性因子水平比较（±s）

组别 hs-CRP（μg/mL） TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL）对照组（n=46）观察组（n=47）t值P值治疗前22．61 ± 3．0919．35 ±1．04*12．27 ± 0．72*39．84 ± 5．1233．48 ± 2．32*26．08 ±1．17*54．58 ±6．3244．58 ± 4．32*31．58 ± 2．25*22．59 ± 3．1713．20 ±2．03*8．15 ± 0．13*40．09 ± 5．2321．02 ± 2．27*12．52 ±2．21*53．79 ±7．6433．79 ± 3．64*21．59 ± 3．18*0．03118．44335．7060．23326．17337．0880．54313．01217．518 0．976<0．001<0．0010．816<0．001<0．0010．588<0．001<0．001治疗后4周 治疗后8周 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗前 治疗后4周 治疗后8周

表5 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

BDNF和NGF均属神经营养因子家族，对神经元生长具有调节作用。本研究中，观察组治疗后4，8周，两组患者的BDNF和NGF水平均较对照组显著升高，说明神经节苷脂钠具有促进神经生长因子表达，促进损伤神经元自身修复及功能重建。同时，观察组患者治疗后hs-CRP，TNF-α，IL-6等炎性因子水平较对照组显著降低，提示神经节苷脂钠可调节炎性免疫反应，改善脑组织炎性反应状态，抑制炎性反应、应激状态级联效应，避免二次打击，增强机体免疫应答水平。甘露醇是临床常用的高渗脱水剂，在治疗各种原因引起的颅内高压中，能有效促进脑组织中水分外排，降低颅内压，同时不干扰其他药物的作用[13]。神经节苷脂是组成神经细胞膜的一种唾液酸神经鞘脂，具有稳定细胞膜，改善损伤后氧化应激，保护神经元功能的作用。本研究结果表明，使用神经节苷脂治疗后 NSE，UCH-L1，S100β，GFAP等神经损伤因子水平显著降低，提示其具有神经元保护作用，其可能的作用机制有：用药后神经节苷脂钠可通过血脑屏障，通过其神经酰胺和唾液酸寡糖基团嵌入细胞膜，起到稳定细胞膜，改善细胞膜通透性，促进相关酶活性的恢复；稳定膜Na＋，K＋-ATP酶及Ca2＋-ATP酶活性，避免膜内外离子失衡，改善细胞水肿[14]；抑制缺血缺氧引起的过氧化酶激活，抑制Ca2＋超载和乳酸过量堆积，拮抗神经损伤因子氨基酸等神经毒性物质和氧自由基产生，改善脑内氧化应激，稳定血流动力学[15]；另外，神经节苷脂还可通过促进BDNF及NGF等神经营养因子合成释放，促进神经纤维修复生长，稳定损伤神经元胞体膜，促进神经纤维的修复再生，从而起到神经重构作用[6]；调节 hs-CRP，TNF-α，IL-6 等炎性因子的合成释放，避免炎性反应的过度放大失衡，改善免疫紊乱，促进体液相关免疫球蛋白合成释放，平衡脑组织局部和机体全身的抗损伤反应[16]。随访半年，观察组临床治愈率高于对照组（P＜0．05），但两组不良反应发生率比较无显著差异（P＜0．05），提示两种药物联合应用预后较好，治疗安全性较高。

综上所述，神经节苷脂钠联合复方甘露醇治疗急性重症颅脑损伤可有效减少神经损伤因子的表达，促进神经营养因子的合成活化，改善炎性介质及患者预后，安全性较高，值得临床推广。