加味补阳还五汤联合醒脑静注射液治疗急性脑出血临床研究

吕娟，张建平，张婷，罗十之

1.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730500；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

近年来脑血管病的发病率逐年上升，呈年轻化趋势，给社会和患者家庭带来极大的负担。研究证实脑出血超过6 h后血肿扩大率高达18%～30%，血肿扩大将直接导致病情恶化，增加患者的病死率和致残率，严重影响患者的生存质量[1]。基于中医学离经之血便是瘀的理论依据，本研究团队给予活血化瘀止痛、疏肝益气通络方加味补阳还五汤联合醒脑静注射液治疗急性脑出血(ACH)，观察临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2016年1月—2017年6月在甘肃省中医院急诊内科就诊的急性脑出血患者100例。按照随机数字表法分为治疗组和对照组各50例，研究中脱落5例，最终完成治疗95例。治疗组49例，男28例，女21例；平均入院时间(6.62±3.04)h；年龄45～55岁；昏迷30例；既往合并高血压20例，糖尿病10例，冠心病3例，高脂血症16例；CT检查出血部位：脑叶出血14例，基底节出血12例，丘脑出血10例，小脑出血7例，脑干出血6例。对照组46例，男25例，女21例；平均入院时间(6.62±3.04)h，年龄45～55岁；昏迷28例；既往合并高血压23例，糖尿病8例，冠心病6例，高脂血症9例；CT检查出血部位：脑叶出血13例，基底节出血12例，丘脑出血8例，小脑出血9例，脑干出血4例。2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[2]拟定：多于重体力劳动及情绪激动时发病；发作时伴有呕吐、血压升高及头痛；病情进展迅速，短时间内出现意识障碍、肢体障碍及其他神经系统局灶症状；经CT诊断明确。②中医诊断标准参考《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[3]拟定。主证：偏瘫且伴有意识障碍，言语混乱；次证：头晕、头痛、双眼无神、目偏不瞬、痰多、呼吸粗重、大便干结，舌红绛或呈现暗红，具备2个主证以及1个次证，结合舌诊即可诊断。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；发病至入院12 h之内；首次发病，经CT明确诊断；患者或家属自愿加入本研究，并签署知情同意书；经甘肃省中医院伦理委员会审批。

1.4 排除标准 既往脑卒中、脑肿瘤术后引起的继发性脑出血；出血原因诊断为脑血管畸形；合并严重心肺、肝肾功能障碍及严重血液系统疾病；精神病患者。

2 治疗方法

根据《神经内科学》[4]急性脑出血治疗原则，予西药常规对症、支持治疗：20%甘露醇125 mL静脉滴注降低颅内压，卡托普利控制血压，严重时加用呋塞米。2组治疗期间均禁食生冷、辛辣、刺激性食物，戒烟酒，保持情绪稳定。

2.1 对照组 在常规治疗基础上给予醒脑静注射液(无锡山禾药业股份有限公司，规格：5 mL/支)40 mL+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，每天1次。

2.2 治疗组 在对照组基础上给予加味补阳还五汤(甘肃省中医院中药房提供)治疗。处方：黄芪60 g，赤芍、川芎、红花、地龙、柴胡、茯苓各15g，当归、葛根各20 g，石菖蒲30 g，桃仁10 g，甘草6 g。水煎至200 mL，分3次温服，每天1剂。

14天为1疗程，2组均治疗2疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①48 h血肿扩大率：采用Brott标准[5]评价血肿扩大率，即血肿量增加33%以上认为是发生血肿扩大。脑血肿量[6]：V(cm3)=π/6×长(cm)×宽(cm)×层厚(cm)×层面数。发病48 h后复查头颅CT，记录血肿量增加比例=(第2次血肿量－第1次血肿量)/第1次血肿量×100%。血肿扩大率(%)=血肿扩大病例数/组内总病例数×100%。②治疗前后格拉斯哥评分(GCS)[7]和美国国立研究院卒中量表(NIHSS)[8]评分。GCS评分包括睁眼反应、语言反应和肢体运动三方面，总分值越高，表明患者意识状态越清晰。NIHSS评分包括意识水平、凝视、视野、上下肢运动等11个条目，总分值越高，表明患者神经功能缺损程度越高。③治疗前后血清C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、一氧化氮(NO)表达水平。分别于治疗前后空腹采取静脉血3 mL，不抗凝，静置后离心10 min，分离血清置于-20℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附(ELISA)法监测血清CRP、TNF-α、NO表达水平。试剂盒均来自上海信帆生物科技有限公司，所有监测方法均严格参照说明书进行。④2组临床疗效。

3.2 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[2]拟定。治愈：90%≤NIHSS评分减少＜100%，语言及运动功能恢复，肌力恢复正常，CT显示血肿基本吸收；显效：45%＜NIHSS评分减少＜90%，语言及运动功能基本恢复，肌力提高3～4级，CT显示大部分血肿吸收；有效：18%≤NIHSS评分减少≤45%，语言及运动功能改善明显，肌力提高2级，CT显示少部分血肿吸收；无效，临床症状未改善甚至加重。

4.2 2组发病48 h内血肿扩大率比较 见表1。发病48 h内血肿扩大率治疗组为6.12%，对照组19.57%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2组发病48 h内血肿扩大率比较 例

4.3 2组治疗前后GCS、NIHSS评分比较 见表2。治疗前，2组GCS、NIHSS评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组GCS评分均较治疗前上升(P＜0.05)，NIHSS评分均较治疗前下降(P＜0.05)；治疗组GCS、NIHSS评分与对照组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 2组治疗前后GCS、N IHSS评分比较(±s) 分

表2 2组治疗前后GCS、N IHSS评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别对照组治疗组n GCS N I HSS 4649治疗前5.38±1.265.63±1.33治疗后12.83± 2.54①9.07± 2.01①②治疗前34.51±5.4133.84±5.36治疗后12.13± 2.50①17.03± 2.64①②

4.4 2组治疗前后血清CRP、T NF-α、NO表达水平比较 见表3。治疗前，2组血清CRP、TNF-α、NO表达水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，2组血清CRP、TNF-α、NO表达水平均较治疗前降低(P＜0.05)；治疗组血清CRP、TNF-α、NO表达水平较对照组降低更明显(P＜0.05)。

表3 2组治疗前后血清CRP、TNF-α、N O表达水平比较(±s)

表3 2组治疗前后血清CRP、TNF-α、N O表达水平比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别对照组治疗组n CRP(m g/L) TNF-α (μg/L) N O(n g/L)4649治疗前15.08±1.3214.56±1.21治疗后5.33± 0.67①3.84± 0.25①②治疗前45.17±6.2844.67±6.33治疗后25.06± 3.56①16.27± 3.81①②治疗前7.24±0.567.86±0.49治疗后4.89± 0.15①3.12± 0.07①②

4.5 2组临床疗效比较 见表4。治疗后，治疗组总有效率为91.8%，对照组总有效率为82.6%。2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4 2组临床疗效比较 例(%)

5 讨论

ACH临床病死率和致残率极高，如未及时干预会危害患者健康及生命。临床显示，ACH与全身性血管病变关系密切，常规降压、利尿治疗虽可在短期获得一定的临床疗效，但远期疗效欠佳。病理生理学认为，发生ACH患者易出现脑组织结构性损伤，导致血流速度下降，且脑部血管结构破坏产生出血引发的颅内血肿可直接压迫局部脑组织，导致缺血性坏死[9]。脑出血后血液中存在炎症反应和免疫反应引起的炎性因子，可加重缺血区神经细胞的凋亡，促进继发性脑损害[10]，因此早期在利尿、降颅压基础上给予清除脑水肿及其自由基，阻断脑部水肿的病理进程从而减少神经细胞的进一步损害对患者预后尤为重要。

中医学认为ACH以气血不足、脉络空虚为主要病机，多由素体禀赋不足、气候突变、劳役过度、饮食不节、情感过极等原因，导致气血生化无源，无力充养脑窍；或气血运行受阻，痹阻于脑络而致，治疗上当以益气活血通络为原则。故补阳还五汤一经创立，便得到临床推崇，成为治疗气虚血瘀脑血管病的代表方剂。补阳还五汤出自王清任《医林改错》，是治疗恢复期脑梗死的经典方剂。方中黄芪为君药，配以当归，可达补气养血之效；川芎、桃仁、红花及赤芍四药合用可为臣，具活血化瘀之功；地龙则为佐使，用以通络；柴胡疏肝解郁，与当归、赤芍同用，可养血柔肝，滋补肝体、以助肝用；茯苓健脾化湿，固本防变；石菖蒲泻热醒神，葛根解肌生津，甘草调和诸药。全方共奏补气养血，活血通络之效。研究证实，补阳还五汤通过改善神经生长局部微环境，促进神经营养因子类物质的表达，降低神经抑制因子的表达而减轻继发性损伤，最终诱导神经干细胞增殖、迁移及定向分化，有助于促进神经再生[11]。同时补阳还五汤多作用靶点治疗能够抑制兴奋性氨基酸、调节脑缺血后脑血管再生达到促进神经细胞的生长和分化，并起到抑制神经细胞凋亡的效果[12]。

醒脑静注射液改良自传统中药方剂安宫牛黄丸。安宫牛黄丸出自吴瑭《温病条辨》，是中医治疗高热症的温病三宝之一，素有救急症于即时，挽垂危于顷刻之美誉，具有醒脑开窍、逐瘀通络、平肝熄风之功效。方中人工麝香清心解毒、祛痰、开窍醒神；栀子凉血解毒、清热泻火，郁金、冰片芳香辟秽、通窍开闭、清心凉血。现代中药药理研究发现，醒脑静注射液具有抑制脑缺血再灌注自噬反应；同时可通过减少脑缺血再灌注TNF-α、NO水平，起到抑制脑缺血再灌注损伤炎性反应的作用。昌震[13]认为醒脑静注射液能够快速通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，降低血脑屏障通透性和颅内压，改善脑组织微循环和缺氧，具有较强的抗氧化作用。

血清CRP、TNF-α、NO是参与ACH病理过程中重要的炎性因子，其血清中表达水平的升高与脑出血后脑水肿及脑损伤严重程度呈正相关性[14]。在本研究中，2组患者治疗后血清CRP、TNF-α、NO均较治疗前下降，且治疗组下降更明显(P＜0.05)，这说明在常规治疗联合醒脑静注射液治疗基础上给予中医中药靶向治疗，能进一步缓解机体内炎症反应。同时从48 h内血肿扩大范围和GCS、NIHSS评分结果可以看出，早期中药配合醒脑静注射干预可以更好的预防血肿扩大(P＜0.05)，改善患者意识状态及神经功能残损状况，较单纯运用醒脑静注射液疗效更佳(P＜0.05)。

综上所述，加味补阳还五汤配合醒脑静注射液可通过抑制炎症反应，降低血清炎症因子水平达到保护神经细胞、改善脑出血患者水肿范围和意识状态，降低神经功能受损状况，临床效果肯定，值得推广。