复方丹参滴丸联合西药常规治疗心力衰竭疗效的系统评价

赖仁奎，廖柳，潘光明

1.广东省中医院心血管科，广东 广州 510120；2.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)，是常见的心血管疾病之一。研究表明，CHF的发病率和患病率随着年龄的增大而大幅度增加。一旦发生慢性心力衰竭，患者的存活率及生活质量明显降低[1～2]。循证医学表明，抑制神经内分泌的药物可降低CHF的死亡率[3]，但预后不佳，有许多临床问题值得深究。Ho KK等[4]分析Framingham 40年的观察，发现CHF的5年存活率男性为25%，女性为38%。因此，如何提高CHF患者的临床疗效及改善预后仍是医学领域的研究热点。

复方丹参滴丸(Compound salvia droplet pills，CSDP)主要由丹参、三七、冰片组成，是通过现代科技研制的一种高效、速效的纯中药制剂，是目前唯一符合创新国际量效标准的现代中药滴丸剂。CSDP主要通过保护心肌、改善血液流变学等途径对心血管系统进行多靶位保护[5]。现代药理研究表明，CSDP具有增加冠脉供血、改善微循环、抗血小板聚集、改善血液流变学等作用[6]。临床上已有大量运用CSDP联合常规西药对CHF进行预防、治疗与急救的研究[7～9]，但尚缺乏该方面的系统评价，本文拟通过系统评价的方法评估CSDP联合西药常规治疗CHF的随机临床对照试验，为其临床应用研究提供较为可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 ①检索工具：PubMed、Cochrane临床对照试验中心注册库(CENTRAL)，荷兰医学文摘(EMbase)、中国知网(CNKI)，万方(WanFang)、维普(VIP)和中国生物医学文摘(CBM)等。②英文检索词：Chronic heart failure，Composite Danshen droplet pills，random。中文检索词：慢性心力衰竭，复方丹参滴丸，随机等。检索时间：数据库建库—2016年9月。③检索式：主题词与自由词相结合，中文检索式：中文数据库以CNKI检索为例：(主题词=心力衰竭或者心衰或者 充血性心力衰竭 或者CHF或者心功能不全或者慢性心功能不全或者左心衰竭或者右心衰竭或者心衰竭或者心脏衰竭 或者心悸或者怔忡或者水肿或者喘证)和(复方丹参滴丸)和(随机)。英文检索式以Pubmed为例：“(Heart Failure[Mesh]OR Cardiac Failure OR Chronic heart failure OR Myocardial Failure OR Heart Failure，Left Sided OR Heart Failure， Right Sided OR Heart Failure，Congestive OR Heart Decompensation OR Decompensation，Heart OR Dyspnea， Paroxysmal OR Edema， Cardiac OR Diastolic Heart Failure OR Systolic Heart Failure)” AND “(compound danshen dripping pills OR composite Danshen droplet pills OR compound danshen(salvia miltiorrhiza)dripping pill)” AND “(Randomized Controlled Trial[Mesh]OR Clinical Trial， Randomized OR Trial，Randomized Clinical OR Controlled Clinical Trial，Randomized OR Controlled Trial OR Clinical Trial OR Clinical Study OR Controlled Study OR Randomized OR placebo OR Randomly OR Multicenter Study OR blinding OR dummy control OR[Animals NOT(Animals AND Humans)])”。

1.2 纳入标准 ①研究类型：中英文研究、随机对照实验；②研究对象：符合心力衰竭诊断标准及美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者；伴有冠心病；高血压性心脏病；肺源性心脏病；扩张型心肌病；风湿性心脏病等原发病，年龄，病程，性别以及种族不限；③干预措施：常规西药组给予符合现代心力衰竭治疗指南[10]的西药常规治疗(利尿剂；醛固酮受体拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；洋地黄制剂；血管紧张素受体阻滞剂；β受体阻滞剂等)。联合用药组在对照组治疗的基础上加复方丹参滴丸。④结局指标：临床综合疗效(根据心力衰竭临床症状改善程度分为显效、有效、无效，总有效=显效+有效)；B型脑钠肽(BNP)，6 min步行距离(6MWT)，每搏输出量(SV)，超声心动图的心功能检查指标如左室射血分数(LVEF)，左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、间隔厚度(IIVSD)及室壁厚度(LVPWD)；不良反应或不良事件。

1.3 排除标准 ①研究对象不符合CHF的诊断标准；②临床经验、心得、研究综述、动物实验、个案等；③以急性心梗及CHF、严重肝肾功能不全、多种中药药物制剂联合治疗心力衰竭为主要对象的文献；④无本研究关注的结局指标；⑤研究数据不完整、错误、重复。

1.4 文献筛选和质量评价 文献筛选流程：制定检索式，将所得文献进行剔重，然后阅读文题和摘要进行初步筛选，最后阅读全文判断是否符合纳入标准，纳入定性定量合成文献。

质量评价：参考吴泰相等[11]对隐蔽分组、盲法的概念、实施的描述，来判断研究者撰写临床实验论文的科学性，将研究者描述隐蔽分组、盲法、分配序列的产生和保密措施，按详细、不详细或不清楚3个等级来评估每个随机对照试验(RCTs)的质量。辅以Jadad标准量表进行评价，包括随机化方法、盲法，将每一项分为恰当(2分)、不清楚(1分)或不恰当(0分)。失访与退出，报告具体数量与理由(1分)、未报告(0分)，最终得分1～3分为低质量，4～7分为高质量。上述工作由2名评价员分别进行文献筛选、复核，如意见不合，则由第三方讨论决定。

1.5 资料提取 采取1位研究者提取和录入资料，另1位研究者复核模式。若纳入文献资料不全，则通过电话或杂志社与该文献作者联系。用办公软件Excel设计资料提取表以管理研究资料。数据提取包括：①文献的基本信息：发表时间及期刊、第一作者、样本数及其性别、年龄、原发病、心功能分级；②干预措施：药物名称及剂量，治疗时间及给药途径；③方法学记录：随机分配方法、盲法、失访记录等情况；④观察指标：临床综合疗效、BNP、6MWT、SV、LVEF、LVEDD、LVEDs、IVSd、LVPWd；⑤不良反应类型及例数。

1.6 统计分析 Meta分析使用RevMan5.3软件对提取的资料进行归纳整理和统计学处理。包括：①二分类变量资料采用相对危险度(RR)为效应量指标，及其95%可信区间进行绘图；若为连续性变量资料采用均数差(MD)为效应量指标及其95%可信区间(C I)来表达。②异质性检验：应用Q检验及I2值统计量进行异质性检验，当I2≤50%，说明各研究间有统计学和临床同质性；当I2＞50%，说明各研究间有统计学和临床异质性。如果各文献间结果为同质性(P＞0.1)，选定固定效应模型(fixed model)；如果异质性检验有显著性意义(P＜0.1)，选定随机效应模型；异质性太大则应放弃Meta分析，做一般的统计描述。当各研究间存在较大的异质性时，则分析异质性来源，可根据文献具体情况按性别、年龄、病程、疗程等方面进行亚组分析。③发表偏倚的分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行数据分析并绘制漏斗图，判断发表偏倚存在与否。④敏感性分析：逐一剔除某篇文献，显示合并效应量有明显变化，即认为该文献具有合并效应量敏感性，反之则不敏感。

2 结果

2.1 文献检索结果 筛选步骤及结果见图1。

图1 筛选步骤流程图

2.2 纳入研究基本情况

2.2.1 基本信息 见表1。本研究共纳入 21个 RCTs[7～9，13～30]，合计1691例患者，其中联合用药组855例，常规西药组833例。21 篇文献中，有 10 篇[7，9，13，15，19，21，23，26，28～29]文献报道病程，患者最短病程为 0.5 年，最长病程为 27 年。7 篇[8，13～14，16，18，20，25]文献，报道了原发病及相应例数，总共476例患者，其中冠心病184例(38.66%)，高血压性心脏病77例(16.18%)，风湿性心脏病37例(7.77%)，肺心病149例(31.30%)，扩张型心脏病29例(6.09%)；此外有3篇文献[17，26，28]只提及部分原发病，未详细列出所有原发病的比例。18 篇文献[7～9，13～18，20～24，27～30]，合计 1440例患者，报道了患者NYHA心功能分级及相应例数，其中Ⅱ级 492例(34.17%)，Ⅲ级 696例(48.33%)，Ⅳ级 252例(17.5%)。

2.2.2 观察指标 21 个 RCTs中，有 17 篇文献[7～9，13～16，19，21～23，25～30]报道了临床综合疗效；10 篇文献[7，8，13，17，18，20，22，27，28，30]报道了左室射血分数；4 篇文献[18，21，28，30]报道了 B 型脑钠肽；4 篇文献[15，23～24，27]报道了 6 min 步行距离；5 篇文献[13，17，22，24，27]报道了左室舒张末期内径；3篇文献[8，16，20]报道了每搏输出量；2篇文献[17，22]报道了左室收缩末期内径、间隔厚度及室壁厚度。不良反应方面，有 5 篇文献[15，16，18，19，26]明确报道了出现不良反应，11篇文献[7～9，14，20～21，24～25，27～29]报道无出现不良反应，5 篇文献[15，17，22～23，30]未提及是否出现不良反应。

2.3 纳入研究质量评价 纳入的21篇文献中，均未详细描述随机分组方法、隐蔽分组的情况、分配序列的产生过程及保密措施、有无采用盲法以及失访与意向性分析，故Jadad评分显示21篇研究质量均为低质量，具体评分见表1。

2.4 观察指标分析

2.4.1 临床综合疗效 共纳入 17 篇文献[7～9，13～16，19，21～23，25～30]进行系统评价，合计1440例患者，其中联合用药组728例，常规西药组712例。异质性检验分析显示各研究结果间有同质性(P＞0.05，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示联合用药治疗心力衰竭的临床综合疗效改善程度比常规西药高[RR=1.21，95%C I(1.16，1.27)]，差异有统计学意义(P＜0.05)(见图2)。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性(见图3)。

图2 临床综合疗效的Meta分析图

图3 临床综合疗效的漏斗图

2.4.2 左室射血分数 见图 4。纳入 10 个研究[7～8，13，17～18，20，22，27～28，30]，合计876例患者，其中联合用药组435例，常规西药组432例。异质性检验分析显示各研究结果间存在异质性(P＜0.01，I2=66%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示复方丹参滴丸治疗组在提高左室射血分数方面疗效优于单用西药组[MD=4.67，95%C I(3.31，6.02)]，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1 纳入研究基本情况

图4 左室射血分数的Meta分析森林图

2.4.3 左室舒张末期内径 见图5。Meta分析共纳入5个研究[13，17，22，24，27]，合计 440 例患者，其中联合用药组 220 例，常规西药组220例。异质性检验分析显示各研究结果间有同质性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示联合用药组抑制心肌重构效果优于常规西药组[MD=-2.99，95%C I(-4.22，-1.75)]，差异有统计学意义(P＜0.00001)。

图5 左室舒张末期内径的Meta分析森林图

2.4.4 6 min 步行距离 见图 6。纳入 4 个研究[15，23～24，27]，合计347例患者，其中联合用药组176例，常规西药组171例。异质性检验分析显示各研究结果间有同质性(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示联合用药组在6 min步行距离显著高于常规西药组[MD=44.89，95%C I(32.59，57.18)]，2组差异有统计学意义(P＜0.00001)。

图6 6 min步行距离的Meta分析森林图

2.4.5 B 型脑钠肽 见图 7。Meta 分析共纳入 4 个研究[18，21，28，30]，合计369例患者，其中联合用药组187例，常规西药组182例。异质性检验分析显示各研究结果间有异质性(P=0.002，I2=80%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示联合用药组在降低B型脑钠肽的效果优于常规西药组[MD=-297.84，95%C I(-241.35，-154.33)]，2组差异有统计学意义(P＜0.0001)。

图7 B型脑钠肽的Meta分析森林图

2.4.6 SV、LVESD、IVSD、LVPWD统计分析比较 见表2。经统计学分析，CSDP联合西药常规组在提高SV的效果上比单用西药组高，CSDP联合西药常规组在抑制心肌重构效果优于单用西药组，且前后2组差异均有统计学意义(P＜0.01)。

表2 SV、LVESD、IVSD、LVPWD统计分析结果

2.5 安全性评价 见图8。纳入的21篇文献中，有5篇[13，16，18～19，26]报道出现不良反应，其中联合用药组共发生 12例，常规西药组共9例，均为头晕、胃肠道不适等轻微症状。Meta分析结果显示两者差异不显著(P＞0.05)，提示两者安全性相当。但出于安全考虑，加用CSDP时仍需关注不良反应发生情况。

图8 不良反应发生率的Meta分析森林图

3 讨论

现代药理研究表明，CSDP具有抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生，降低心肌耗氧，保护心肌细胞，改善微循环等作用[31]，药品溶解度、颗粒分散度以及纯度都较高，容易被肝脏和黏膜直接吸收，药效好[32]。临床综合疗效的森林图提示，CSDP联合西药的临床综合疗效为单用西药的1.2倍，为临床治疗CHF患者提供指导依据。

从Meta分析来看，CSDP联合西药常规治疗后，LVEF、LVESD、IVSd、LVPWd等明显改善，提示联合用药能进一步逆转心室重构；6MWT、BNP、SV等明显改善，提示联合用药可明显改善心功能。可以看出，CSDP联合西药常规治疗CHF的效果优于单用西药，差异有统计学意义(P＜0.05)。但本研究纳入的文献质量分析显示，纳入的21个研究文献质量均不高，纳入文献中仅有2篇文献描述随机方法为“随机数字表法”，其余均只提及“随机”字样；此外，仅有1篇文献研究采用盲法，其余研究均未提及分配序列的产生、分配隐藏的方法等。所有研究均未报道失访例数、意向性分析及随访跟踪报道，因此无法判断2组治疗在降低CHF患者死亡率、改善生活质量和长期疗效等方面是否存在差异。本研究中，患者的心功能分级与治疗、预后等密切相关，然而在所纳入的文献当中没有对此展开深入的讨论或分层分析。以上这些问题将给疗效评价的结果带来较大的测量偏倚可能，从而影响文章系统评价的结果。

综上所述，CSDP联合西药常规治疗心力衰竭的临床疗效优于单用西药。希望临床研究者今后进行更严谨的多中心随机前瞻性的大样本研究，得出更真实可靠的研究结果。同时在临床研究中，研究者应关注病人心功能分级，对同1种中药进行更加深入的研究，以提供更多的临床证据，使该方案能够得到更广泛的认可和应用。