邓氏暖心胶囊治疗慢性心力衰竭Meta分析

何志凌，王侠，姚耿圳，吴焕林

广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510515

暖心胶囊是依据广州中医药大学国医大师邓铁涛教授治疗慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)的经验方制作而成，既往多项研究证明该药具有良好的改善心力衰竭临床预后的效果，但尚未对其疗效进行系统评价。本研究首次应用Meta分析工具，分析暖心胶囊治疗CHF的临床疗效，以期为传承名老中医学术经验，提升其循证医学价值提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库。检索主题词：慢性心力衰竭(Chronic heart failure)，心力衰竭(Heart failure)，暖心胶囊(Nuanxin/Nuan xin capsule)。收集1995年1月—2017年5月生物医学期刊发表的有关邓氏暖心胶囊治疗CHF的临床研究文献，治疗及对照组样本不少于30例，各组间具有基线可比性。符合《中国慢性心力衰竭指南》[1]中对CHF诊断，及纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级的患者(包括射血分数保留的心衰)。

1.2 干预及对照措施 暖心胶囊组治疗方案为邓氏暖心胶囊联合常规西医治疗：包含血管紧张素抑制剂、醛固酮抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂等；对照组为单纯西医治疗；疗程大于等于3个月。

1.3 结局观察指标 主要指标为纽约心功能分级改善，疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]，同时考虑原始文献可能存在的观察性偏倚，本研究不纳入“有效”这一指标，以“显效”为唯一阳性疗效结局指标(显效：心功能恢复I级或心功能改善2个级别；无效：心功能分级无变化；恶化：心功能恶化1个级或以上)。次要观察指标：左心室射血分数(LVEF)，左心室舒张末期内径(LVEDD)，6 min步行距离(6-MWD)，血浆脑钠肽(BNP)或前体(pro-BNP)，SF-36生活质量调查表。

1.4 研究类型随机对照试验(RCT)随机试验标准：描述采用随机数字表、计算机随机排序、抛硬币法等记录标准随机化，质量评价属于选择偏移低风险；采用入院顺序、住院号、研究对象的生日奇偶数等交替分配记录为伴随机分配，质量评价属于选择偏移风险不确定；若文中没有详细叙述随机方法，质量评价亦属于选择偏移风险不确定。

1.5 排除标准 ①动物试验和机制研究，以及治疗心绞痛、心肌梗死、急性心力衰竭、心律失常、先天性心脏病、肺源性心脏病等研究。②暖心胶囊组联合暖心胶囊以外其他中(成)药治疗方案。③个案报道及综述、经验总结。④试验设计显著缺陷、重复发表、主要数据不全、数据与讨论不一致的文献。

1.6 文献数据提取 按照意向性分析原则纳入原始数据，包含所有失访、脱落、退出病例。2名独立研究者按照纳入标准选出检索的引文，删除明显不合格的文献，对不能肯定的文献检索全文后再筛选。对于文献数据欠缺，或存在疑问的，与通讯作者联系获得信息后裁定；存在分歧，由第3位研究人员协助解决。

1.7 文献质量评价 参照Cochrane Review Handbook简单法执行，2名研究人员独立完成，意见不一致时商议解决，主要评价：①随机方法是否正确或充分；②是否采用盲法；③失访及其处理，是否采用意向性治疗分析；④基线可比性。

1.8 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)，计量资料用加权均数差(MD)，两者均以95%可信区间(C I)表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，显著水平为α=0.01，如P≥0.1，I2≤50%，表明各(亚)组间异质性无统计学差异，采用固定效应模型；如P＜0.1，I2＞50%，表明各(亚)组间存在明显异质性，采用随机效应模型分析，同时分析异质性原因。采用漏斗图(Funnel plot)分析可能的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献一般特征与方法学评价 检索到相关文献100篇，排除重复发表、综述、会议摘要、非随机对照研究、主要数据缺少、用药不规范、基线缺乏可比性等文章后，最后纳入数据分析文献6篇[3～8]。文献筛选步骤为：①初检文献100篇；②删除非随机对照研究、非邓氏暖心胶囊、会议及学位论文，剩余17篇；③删除重复发表、无主要结局，样本例数不足，纳入分析文献6篇。

2.2 文献质量评价 6篇文献均为中文，涉及588例患者，其中暖心胶囊组295例，对照组293例。所有文献均为随机对照试验：其中2篇采用随机双盲对照，但只有1篇对随机方案及隐藏方案、安慰剂对照方案详细介绍，另1篇未介绍随机双盲的执行方案；有3篇文献介绍随机分组方法，2篇采用随机数字表，1篇采用PEMS 3.1统计软件包制作随机卡，其余3篇未介绍随机方法的来源。1篇文献研究对象为针对射血分数保留的心衰，1篇文献为针对基础病为冠心病的研究。所有文献均有回访叙述，记录脱落/失联病例，但均未做意向性分析。纳入研究总体质量良好，纳入研究基本情况见表1，文献质量评价及汇总摘要见图1，图2。

表1 纳入研究基本情况

图1 纳入文献的质量评价

图2 纳入文献的质量评价摘要

2.3 Meta分析

2.3.1 总显效率 见图3。所有纳入文献均报道了暖心胶囊组显著高于对照组的总有效率(显效率+有效率)，同时考虑到研究的盲法设置不清楚，可能对“有效率”这一指标存在观察性偏倚，为尽可能明确治疗的真实效应，分析采用“显效率”为最终指标。Meta分析显示，采用固定效应模型分析显示纳入研究间异质性较小(P=0.61，I2=0%)，暖心胶囊组显效率高于对照组，差异有统计学意义(Z=3.52，95%C I[1.36，2.95]，P=0.0004)。

图3 治疗显效率“森林图”

2.3.2 心脏彩超评估心功能改善 见图4、图5。3项RCT纳入观察了心脏彩超的左室射血分数改变(EF%)，其中1篇文献中数据记录有疑问，联系原作者后取得原始数据进行分析。采用固定效应模型分析显示纳入研究间异质性大，改为随机效应模型后仍存在较大异质性(P=0.002，I2=85%)，差异性未见统计学意义(Z=1.18，95%C I[-2.32，9，34]，P=0.24)，进一步行敏感性分析发现，异质性来源于2011年邹旭等[8]的研究，发现删除该项研究后异质性显著下降(I2=56%)。

图4 左心室射血分数改善比较

图5 左心室功能的敏感性分析

2.3.3 发表偏倚性分析 见图6。进行漏斗图分析，结果显示漏斗图基本呈对称分布，但有1个数据点散落在下部，提示存在阴性结果可能未发表，存在发表偏倚可能。

图6 发表偏倚分析“漏斗图”

3 讨论

3.1 邓氏暖心胶囊治疗CHF的价值 对于名老中医学术经验的继承与总结，研究结果往往不能形成系列良好的循证证据链。邓铁涛教授是我国少数尚健在的第一批全国“国医大师”，其“五脏相关”学术思想是中医理论发展与临床结合的一个里程碑。暖心胶囊是邓教授治疗心衰疾病的经验结晶，药物以人参为主药，臣以附子，佐以薏苡仁、茯苓、法半夏、陈皮、三七等药。文献报道随机对照试验观察到暖心胶囊的有效性，进一步从Meta分析角度整理总结，有利于从循证角度升华宝贵的名老中医学术思想。

本研究纳入的临床研究质量评价理想，异质性小，而且研究对象包含了射血分数保留及射血分数降低这两大类患者，因此观察性偏倚小。汇总文献报道暖心胶囊具有可观察的临床疗效，Meta分析证明其改善CHF心功能分级方面具有统计学意义。

3.2 暖心胶囊改善左心功能 有4篇文献[3，5，7～8]报道了暖心胶囊对左心功能的改善，其中1篇针对射血分数保留性CHF，其结果对改善左心室舒张功能有益[3]；另外3篇研究结果改善了射血分数下降的左心室功能(EF)[5，7～8]。以EF%的改善为结果进行Meta分析发现，研究异质性较大，进一步行敏感性分析发现，异质性可能来源于邹旭等[8]2011年的研究。该研究为随机双盲对照试验，质量评价较高，纳入病例对象广泛、基线均衡，且EF%结果为原作者提供，因此本研究小组认为，异质性可能是由不同年代、不同研究团队中采用不同的EF测量方法导致。

3.3 问题与思考 ①发表偏倚的漏斗图分析发现，可能存在未发表的阴性研究结果，考虑到邓氏暖心胶囊为学术经验用药，存在鲜明单中心研究为主的特点，需要进一步设计多中心的研究。②既往暖心胶囊的治疗机制不明确，因此有理由怀疑，相对于目前的肾素-血管紧张素调节系统，暖心胶囊治疗的优效性可能是来源于不同的治疗(复合)靶点，有必要进一步在动物研究上对照研究探索证实此机制。