美国首仿药市场独占期制度介绍

吕霖 霍春芳 李慧

根据《药品价格竞争和专利期修正案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又称Hatch-Waxman法案）规定，仿制药企业在递交简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）时，必须依照橙皮书的规定，递交以下四种声明之一。第Ⅰ段（PⅠ）声明：该药品无专利；第Ⅱ段（PⅡ）声明：该药品有专利，但该专利已经过期；第Ⅲ段（PⅢ）声明：在相关专利过期前，不要求FDA批准该仿制药；第Ⅳ段（PⅣ）声明：相关专利是无效的，或者其制造、使用或销售所递交申请的药品不会侵犯相关专利。其中以第Ⅳ段声明递交的ANDA即为仿制药专利挑战，PⅣ声明即为“挑战书”。

其中，第一个向美国食品药品监督管理局（FDA）递交ANDA，并包含第Ⅳ段声明的仿制药申请人，如果专利挑战成功，即与申请的仿制药相关的专利是无效的或者仿制药不侵权，则FDA将给予其180天的的独占权保护。在这180天内，FDA不再批准相同品种药物的ANDA。换言之，其他仿制药企业只有在180天独占期过后才能上市。鉴于在180天独占期内首仿药企业可以迅速抢占市场份额，越来越多的仿制药企业加入到首仿药的争夺战中。近年来，国内医药企业，如华海药业、海正药业、东阳光药业等也已经开始积极申报美国首仿药。本文通过介绍美国首仿药市场独占期制度，以期为国内首仿药制度的建立和国内药企申报首仿药提供参考。

一、180天独占权的获得

一般首个仿制药企业可以原研药约50-80%的价格销售并抢占市场份额，因此首仿药在独占期内可以获得丰厚的利润。例如Barr公司在2011年8月成功挑战了Eli Lilly公司的Prozac专利并上市其仿制药氟西汀，在180天市场独占期内就获得了31亿美元的销售额，预期利润高达8亿美元。大量数据表明，首仿药在180天独占期内的利润是相当可观的。

（一）独占权获得的条件

对仿制药企业而言，若想获得180天独占权，应满足以下几个条件：（ⅰ）针对原研药首家提交ANDA的申请人；（ⅱ）ANDA中应包含针对参比制剂所列的至少一件合格专利（qualifying patent）的第Ⅳ段声明；（ⅲ）在收到FDA第Ⅳ段确认函（paragraph Ⅳ acknowledgement letter）后20天内通知原研药企业；（ⅳ）专利挑战成功，例如原研药厂在接到通知后45日内未起诉，或者原研药厂虽然起诉，但是在30个月的遏制期内法院未作出对仿制药企业的不利判决（例如仿制药厂胜诉、双方和解或者法院尚未作出判决）；（ⅴ）审批过程中未出现“180天独占权丧失”的情形。在申报ANDA过程中，ANDA申请人遇到问题的复杂程度实际上远超出上述条件简单限定的内容，其中首个申请人确定方式、第Ⅳ段声明通知的发出时机以及合格专利状态变更的影响是ANDA申请人需重点关注的内容。

（二）首个申请人的确定

首个申请人是指在ANDA中，首个递交包含法律上维持的第Ⅳ段声明且基本上完整的药物审批申请的申请人。所谓“法律上维持”，是指针对橙皮书[FDA出版的《经治疗等同性评价批准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）一书，该书列出了所有被FDA批准的处方药和非处方药相关的专利和独占期信息。该书的封皮颜色为橙色，所以俗称“橙皮书”。]中参比制剂的合格专利的第Ⅳ段声明未出现“中断”现象。例如，申请人针对合格专利提交了第Ⅳ段声明，然后将第Ⅳ段声明修改为第Ⅲ段声明，又将第Ⅲ段声明修改回第Ⅳ段声明，这样的操作方式因出现第Ⅳ段声明中断的现象而不属于“法律上维持”。所谓“基本上完整”，是指递交的审批申请材料不存在重要缺陷，FDA基于该申请材料足以完成ANDA实质审查。如果原始审批申请中未包含第Ⅳ段声明，申请人仍然有可能通过加入第Ⅳ段声明的修改方式获得180天独占权。

鑒于首仿药资格争夺极为激烈，在实际申报ANDA过程中，首个申请人资格的确定会出现多种特殊情形，具体如下：

1.多个首个申请人：如果多个申请人针对同一个药物在同一个首日提出ANDA，只要这些ANDA均包含第Ⅳ段声明，这些申请人就可能同时获得首个申请人资格。至于这些首个申请人能否共享180天独占权，取决于独占权被触发后他们的ANDA是否被批准。如果出现多个首个申请人共享180天独占权的情况，180天期限的起算日为其中第一个上市仿制药的上市日期。

2.多个合格专利：当橙皮书中参比制剂的合格专利多于一件时，不要求首个申请人针对全部专利提出第Ⅳ段声明。因此，每个合格专利可以分别影响独占权。例如，ANDA申请人在首日针对两个合格专利分别递交了第Ⅳ段声明，如果第一个合格专利在触发180天独占权之前到期，针对第二个专利的第Ⅳ段声明仍可以保留首个申请人的180天独占权资格。

3.多个产品：不同剂型或者剂量的药物被认为是不同的产品，所以基于这些产品可以分别确定首个申请人。例如，ANDA申请人A首先对剂量为30mg的RLD提出第Ⅳ段声明，申请人B随后对该剂量的药物提出第Ⅳ段声明。之后，该药物又有60mg剂量的产品获批并将相关专利列入橙皮书。申请人B此后通过修改ANDA将60mg剂量产品也纳入第Ⅳ段声明中，几天后申请人A也进行了同样方式的操作。在这种情况下，申请人A是30mg剂量药物的首个申请人，ANDA申请人B是60mg剂量药物的首个申请人。

（三）第Ⅳ段声明通知的时机

发出第Ⅳ段声明通知的时机也是ANDA申请人经常需要面临的问题。因此，ANDA申请人应了解第Ⅳ段声明通知提交日与第Ⅳ段确认函收到日、橙皮书中合格专利公开日以及ANDA修订或增补版本递交日之间需满足何种关系，方能确保其具备首仿者资格。

首先，针对原研药企业发出的第Ⅳ段声明通知必须在收到FDA的第Ⅳ段确认函（FDA向申请人发出的书面带邮戳的信函，声明FDA决定包含第Ⅳ段声明的ANDA足以完成实质审查，且已收到并开始审查）后，且在第Ⅳ段确认函邮戳日20天以内提交。收到第Ⅳ段确认函以前提交的任何通知都是无效的。

其次，无论是原始ANDA，还是其修订或增补文件，第Ⅳ段声明提交时间不能早于合格专利在橙皮书公开后的首个工作日。早于合格专利在橙皮书公开后的首个工作日发送的任何通知，都是无效的。

最后，在ANDA受理审批前（收到第Ⅳ段确认函前）递交包含第Ⅳ段声明的修订版本时，申请人必须根据原始ANDA的时间表发送通知。如果ANDA申请人关于第Ⅳ段确认函的通知及时提供，但是递交的修订版本中未包含之前的第Ⅳ段声明，FDA将依据包含第Ⅳ段声明的新修订版本的递交日确定ANDA申请人是否是首个申请人。

在ANDA受理审批后（收到第Ⅳ段确认函后）递交修订或增补版本时，第Ⅳ段声明的通知必须与递交至FDA的修订或增补版本同时提供。如果通知未随修订或增补版本同时发出，FDA认为第Ⅳ段声明是无效的。例如，如果ANDA申请人递交了包含第Ⅳ段声明的修订版本，但是直至修订版本递交后才提供第Ⅳ段声明的通知，FDA将基于通知的提供时间而非修订版本的递交时间确定申请人是否具有首个申请人资格。因此，延迟递交修订或增补版本的通知可能会导致申请人无法获得首个申请人地位。

（四）合格专利状态变更的影响

在ANDA申请过程中，合格专利的状态时常发生变化，因此ANDA申请人需密切关注橙皮书中合格专利的相关信息。合格专利的状态变化主要涉及合格专利的增补、删除和过期三种情形。

如果在ANDA遞交后获批前有新的合格专利被新药申请（New Drug Application，NDA）持有人列入橙皮书，ANDA申请人无需修改专利声明。但是对于在新的合格专利提交后提出的ANDA，或者在此之前提交，但是在新的合格专利提交时因未包含适当声明而处于待处理状态的ANDA，申请人必须修改ANDA并针对新列入的合格专利提供适当的专利声明。

如果法院宣判某个合格专利无效，NDA持有人可以要求FDA将该专利从橙皮书中删除。然而，如果一个或多个首个申请人已经基于第Ⅳ段专利声明获得了180天的独占权，FDA不会删除这些专利，直至源自这些专利的180天独占权过期或被放弃。这种做法确保NDA持有人不得在ANDA批准之前，通过请求从橙皮书中删除合格专利的方式，剥夺ANDA申请人的180天独占权资格。在这种情况下，FDA在橙皮书中会注明NDA持有人已经要求删除专利。

180天独占权仅基于对未过期合格专利的第Ⅳ段声明。如果合格专利过期，FDA会要求ANDA申请人将第Ⅳ段声明修改成第Ⅱ段声明。仅有第Ⅱ段声明的申请人具有立即获批的资格，所以一旦合格专利过期，180天独占权不再阻碍任何ANDA。

二、180天独占权的丧失

根据FDA规定，首个申请人在其申请中包含第Ⅳ段声明时可以享有上市后的180天独占权，但FDA还规定了180天独占权也是可以收回的（forfeiture）。法定180天独占权丧失的六种情形如下图所示：

与其他丧失180天独占权的情形相比，第一种“未能上市”情形判断过程最为复杂，需综合考虑多个日期后，方能确定首个申请人最晚在何日未能上市销售药品才会丧失180天的独占权。下面的案例有助于更好理解“未能上市”情形的具体判断流程。

仿制药公司Actavis于2014年4月10日对原研公司Noven的甲磺酸帕罗西汀胶囊（Brisdelle）提出了包含第Ⅳ段声明的ANDA申请。Noven公司于2014年9月4日收到Actavis公司的通知函后，于2014年10月16日向新泽西地方法院起诉Actavis公司。2017年6月9日，新泽西地方法院作出判决，诉讼中涉及的化合物专利US5874447不应该被侵权（但该专利保护期截止2017年6月10日），而另外两项专利US7598271与US8658663被宣告无效。

对于Actavis来说，30个月的遏制期自2014年10月16日起算，于2017年4月15日到期，因此FDA于2017月6月20日正式批准了Actavis的ANDA申请。考虑到Noven公司有可能会上诉到联邦巡回法院，因此此案尚存变数。Actavis公司可以选择立即上市仿制药产品，但应充分考虑案件在后续程序中被翻盘的风险[1]。

关于Actavis公司的180天独占权，（aa）（AA）时间为ANDA正式获批时间加上75天（即2017年9月3日），（aa）（BB）时间为ANDA申请日加上30个月（即2016年10月10日），因此（aa）时间为两者中较早的2016年10月10日。此外，2017年6月9日的判决并非不可上诉的最后终判，Noven公司未提出Delist Request，双方也未和解，所以实际上（bb）中的事件尚未被触发。由于规定在（aa）和（bb）中较晚的日期内未上市将会丧失180天独占权，所以Actavis公司如果在法院作出不可上诉的专利无效或不侵权的最终判决后75天内未能上市，就将丧失180天的独占权。

第四种“未获临时批准”也是经常导致首个申请人丧失180天独占权的原因，许多ANDA申请人对于该情形中提及的“标准变化”的例外情况感到困惑，目前为止，FDA对此尚没有一般性答案。也许FDA仿制药办公室在2015年12月3日公布的FDA批准Sun制药公司仿制药的备忘录，可以对此问题给出一些启示。

Sun制药公司是诺华公司甲磺酸伊马替尼片的首个ANDA申请人，其提交了100mg和400mg甲磺酸伊马替尼片的完整ANDA，并且包含有对橙皮书所列专利的第Ⅳ段声明，该ANDA在2007年3月12日被FDA接受。FDA和Sun公司在2009年9月8日举行了电话会议，期间FDA要求Sun公司做出承诺在暂时批准后提供所要求的化学信息。Sun公司于2009年9月9日回复该要求，并做出了在收到暂时批准的15日内提供所要求的化学信息的承诺。FDA审评Sun公司提交的包含上述承诺的增补文件（此时已经超过30个月期限），并于2009年10月9日发现是可接受的，最终该ANDA在32个月后的2009年11月13日获得暂时批准。虽然获得暂时批准的期限已经超过规定的30个月，但Sun公司仍保留了180天独占权的资格，原因在于导致Sun公司未能在30个月内获得暂时批准的原因，是FDA对该案有关化学信息批准的要求发生了变化[2]。

三、180天独占权的触发

任何首个申请人的首次商业销售药物行为均会触发180天独占权，这也包括首个申请人销售授权仿制药（Authorized Generic Drugs）的行为。因此，即使首个申请人的ANDA未被批准，其销售授权仿制药的行为仍会触发180天的独占权。上述规定基于立法本意，因为如果只规定首个申请人销售ANDA产品才会触发180天独占权，那么首个申请人为了不触发180天的独占权，会与NDA持有人达成协议，以商业上销售授权仿制药或上市原研药代替仿制药，这样的操作方式将会阻碍随后的ANDA获批直至专利过期。需要注意的是，180天独占权一旦触发，将不会中止。180天独占权触发后，仅对在后申请人的ANDA有效，而不会限制授权仿制药。

FDA规定一个仿制药品种只有一個180天独占期，如果首个申请人之一触发了180天独占权，将对其他首个申请人的独占权期限产生影响，具体可分为以下两种情况：（ⅰ）首个申请人A和B同时获批，且同日上市销售，则可共享180天独占期；（ⅱ）首个申请人A和B同时获批，但首个申请人A率先将药品上市销售，首个申请人B在30天后才上市药品，由于只有一个180天的独占期，所以首个申请人A可以享受180天独占期，而首个申请人B仅能享有150天独占期。

180天独占权触发后，如果首个申请人ANDA中第Ⅳ段声明所针对的专利具有6个月的儿科用药市场独占期（2002年美国国会通过了《最佳儿童用药法》，该法扩展了已上市儿童人群试验的范围，儿科用药市场独占期在原有市场独占期或专利基础上增加6个月），则会对在后申请人ANDA产生影响。例如，ANDA在声明的专利到期前100天获批并立即上市销售，则可以享受100天的独占期。该专利过期后，未批准的所有ANDA必须将针对该专利的声明变更为第Ⅱ段，随后进入儿科独占期。FDA在6个月的儿科独占期内不会批准在后申请的ANDA。由于首个申请人的ANDA在儿科独占期前已经批准，所以不需要改变到期专利的声明。在这种情况下，实际上首个申请人在FDA批准其他ANDA前又额外享有了六个月的独占期[3]。

结语

通过上述分析可以看出，美国针对首仿药制定了一套相对完善的管理制度，给予首仿药企业市场独占期的保护，激励仿制药企业推出更多的仿制药，有效降低了药价。

随着我国制药公司研发能力的提高，未来国内首仿药市场也将面临越来越激烈的竞争。中共中央办公厅、国务院办公厅于2017年10月印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，首次提出探索建立药品专利链接制度，以促进药品仿制生产。相信未来随着我国药品专利链接制度的建立，首仿药的保护方式、保护范围、保护期限等内容后续也极可能通过实施细则的方式予以明确规定，美国首仿药市场独占期制度对我国立法者设计一套合理的首仿药保护制度具有参考意义。

参考文献

[1]袁泉. 关于Hatch Waxman法案中180天独占权丧失的讨论[EB/OL]. ANDA专利诉讼案例研究，2017-07-08.

[2]首仿180天专营期的风险[EB/OL]. 识林，2016-07-18.

[3]Guidance for Industry 180-Day Exclusivity： Questions and Answers[EB/OL]. https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM536725.pdf.