聚桂醇泡沫硬化剂治疗静脉畸形效果与安全性评价

李国文， 古善智， 黄满平， 黄 斌， 熊正平， 唐 田

静脉畸形是以静脉异常汇聚为特征的一组先天性病变，发病率约1.5%［1］，40%发生于头颈部，其次为四肢和躯干［2］。硬化治疗作为手术切除的替代或补充，改变了单纯手术切除观念，成为静脉畸形主要治疗方法［3-5］。与液体硬化剂相比，泡沫硬化剂治疗静脉畸形可减少硬化剂用量并提高疗效，得到广泛推荐［4，6］。本研究采用聚桂醇泡沫硬化剂治疗35例静脉畸形患者并观察疗效及安全性，现总结报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2013年6月至2015年8月湖南省肿瘤医院采用聚桂醇泡沫硬化剂治疗的35例静脉畸形患者临床资料。其中男21例，女14例，年龄18～65岁；31例病变位于头颈部，4例位于四肢及其它部位；28例病变局限性，7例弥散性；7例出生即发现畸形，28例随生长发育中外表异常、疼痛、压迫等症状逐渐发现；病变范围2.0 cm×2.5 cm×2.0 cm～6.0 cm×7.0 cm×6.0 cm；24例为初诊，6例为平阳霉素硬化治疗后复发，5例为外科切除术后复发。根据Mulliken分类［7］，均属血管畸形中静脉畸形。患者临床表现为体表软组织内压缩性包块，病灶表面皮肤正常或见皮下呈深蓝色，皮温不高，部分体位试验阳性，局部可有硬结，无明显血管搏动或震颤，部分有压痛；MR检查显示肌间隙或皮下T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，大面积病变常伴有静脉石，T1WI、T2WI呈低信号影，部分病灶中等强化或延迟强化；彩色超声显示为混合性结节或包块，边界欠清，形态欠规则，内部呈管道状、片状等，低混合回声区，部分彩色多普勒血流显像（CDFI）及彩色多普勒超声心动图（CDE）见血流信号，以静脉为主，有血栓机化、纤维化或钙化时可出现高或强回声区。

1.2 治疗器材和泡沫硬化剂制备

治疗器材包括Innova 4100-IQ系列C形臂DSA机（美国通用公司）、1%聚桂醇注射液（10 mL∶100 mg，陕西天宇制药公司）、碘海醇注射液（100 mL∶35 g，上海通用电气药业公司）、医用三通、2%利多卡因（1～3支）、一次性换药包、一次性注射器（5、10 mL各 1～2支）和 7号静脉输液头皮针（2～8支）。

采用Tessari技术制作泡沫硬化剂。5 mL注射器抽取1%聚桂醇注射液2 mL，10 mL注射器抽取室内空气8 mL，两注射器端口与三通开关连接呈90°角；快速来回推送两注射器内药液20次（完成前10次推注后，将通道口尽可能关小），通过由此形成的湍流产生泡沫硬化剂。

1.3 治疗方法

术前均开放静脉通道，监测患者血压、心率、血氧饱和度。常规消毒铺単（位于唇舌、口底的部分病灶未消毒），2%利多卡因局部阻滞麻醉，根据病变部位确定体位，结合术前检查和MRI资料确定穿刺进针点；采用双针技术结合负性充盈缺损技术［6，8］，第1步用1支头皮针从一侧病变周边皮肤或黏膜进针穿刺，成功后透视下注入35%碘海醇作DSA造影（4帧/s），观察病变形态、位置、对比剂弥散范围及静脉回流速度和方向，评估泡沫硬化剂用量，第2步留置第2支头皮针于第1支针对侧病变或回流静脉内，经第1支针注入对比剂，观察对比剂充盈病灶经第2支针流出过程（若对比剂流出非常缓慢，说明流出不畅，需重新留置第2针），第3步经第1支针注射对比剂1～3 mL，即刻透视下缓慢注入泡沫硬化剂，粉红色泡沫流出第2支针或负性阴影硬化剂推动对比剂至回流静脉内则停止注射（若病灶较大或弥散分布在不同囊腔，需多点、不同部位穿刺，单点注射硬化剂不超过10 mL，一次治疗总剂量不超过50 mL，若病变静脉回流较快且回流静脉表浅、易于压迫，压迫回流静脉后再注射硬化剂）；针头保留10 min后拔除，无菌棉球或纱布压迫3～5 min，防止硬化剂经针孔溢出。术后1～3 d给予小剂量地塞米松和甘露醇脱水治疗，以减轻肿胀和疼痛。两次治疗间歇时间为4周，治疗方法同前，病灶治愈则继续随访。

1.4 随访和疗效评价

根据回流静脉特点，将静脉畸形分为4型［9］。Ⅰ型：无明显回流静脉；Ⅱ型：回流静脉正常；Ⅲ型回流静脉增粗；Ⅳ型回流静脉扩张。根据对比剂回流速度，将静脉畸形分为低回流型（回流静脉不明显或纤细，回流速度慢，注射对比剂5 min后瘤体内仍有明显对比剂残留）和高回流型（回流静脉粗大，回流速度快，注射对比剂5 min后瘤体内仅有少量对比剂残留）［10］。

末次治疗后随访6个月，观察结果为最终疗效，以后电话持续追踪随访。浅表静脉畸形凭肉眼判断疗效，深部静脉畸形复查MRI。主观疗效评价依据Odeyinde 等［6］临床症状标准（外观异常或疼痛、压迫等症状完全消失为疗效显著，改善＞50%为疗效好，无改善为无效），客观疗效评价依据Achauer等［11］影像学标准［病变缩小76%～100%为Ⅳ级（疗效显著），缩小51%～75%为Ⅲ级（疗效好），缩小26%～50%为Ⅱ级（疗效中），缩小0%～25%为Ⅰ级（疗效差）］。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。高回流和低回流型静脉畸形主观疗效和客观疗效比较用两独立样本非参数检验（Mann-Whitney U秩和检验），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术中回流静脉DSA影像学造影显示，35例中无明显回流静脉（Ⅰ型）8例，回流静脉正常（Ⅱ型）20例，回流静脉增粗（Ⅲ型）5例，回流静脉扩张（Ⅳ型）2例；低回流型25例（Ⅰ型8例、Ⅱ型17例），高回流型10例（Ⅱ型3例、Ⅲ型5例、Ⅳ型2例）。术中2例Ⅳ型患者出现咳嗽、胸闷，血氧饱和度最低达 85%，血压升至 160/85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）立即停止手术后吸氧5 min后症状缓解，血压恢复正常。术后1～3 d患者有局部肿胀、疼痛，部分患者持续2周，无需应用镇痛药物；无一过性视觉障碍、发热和皮肤色素沉着、皮肤坏死、肌肉及神经损伤等严重并发症。

35例患者共接受66次泡沫硬化治疗，每例平均2.2次；单次应用硬化剂平均12（8～50）mL。术后平均随访19（6～38）个月，主观疗效评价为疗效显著16例（45.7%），其中Ⅰ型8例，Ⅱ型8例；疗效好16例（45.7%），其中Ⅱ型12例、Ⅲ型4例；无效3例（8.6%），其中Ⅲ型1例、Ⅳ型2例；主观疗效有效率在低回流型患者为25/25（疗效显著16例，疗效好9例），高回流型患者为7/10（疗效好7例，疗效差3例），差异有显著统计学意义（P＜0.01）。客观疗效评价为疗效显著10例（28.6%），其中Ⅰ型8例，Ⅱ型2例；疗效好16例（45.7%），均为Ⅱ型；疗效中6例（17.1%），其中Ⅱ型 2例、Ⅲ型 4例；疗效差3例（8.6%），其中Ⅲ型1例，Ⅳ型2例；客观疗效有效率在低回流型患者为25/25（疗效显著10例，疗效好15例），高回流型患者为7/10（疗效好1例，疗效中6例，疗效差3例），差异有显著统计学意义（P＜0.01）。典型病例治疗前后影像见图1。

图1 典型病例治疗前后影像

3 讨论

静脉畸形是静脉在胚胎发育过程出现障碍产生的血管结构畸形，由大量充满血液的血窦和薄壁静脉所构成，血窦内衬有无数由单层内皮细胞组成的间隔，血窦间是菲薄的结缔组织隔，窦内充满静脉血，窦腔彼此交通，呈海绵状结构，血流较缓慢，有时局部血管内可形成血栓并反复机化形成静脉石。

静脉畸形治疗方法有手术治疗、硬化治疗、激光治疗、冷冻治疗等，各有优缺点。原则上应根据病变部位、大小、范围、回流速度和技术条件，制订个体化治疗方案。手术切除仅适用于病变范围较小者，且多数情况下仅为辅助治疗，以达到改善外形和减轻压迫症状的目的。硬化治疗与手术切除相比操作简便、安全有效，已成为首选治疗方法［4，12］。 本组5例外科切除术后复发患者，病变均位于颌面部等解剖结构复杂部位，手术风险、难度大，经过硬化治疗后均取得了良好效果。

目前用于静脉畸形硬化治疗的硬化剂有无水乙醇、平阳霉素、聚桂醇、鱼肝油酸钠、十四烷基硫酸钠等。静脉畸形硬化效果与硬化剂对组织作用的强弱明显相关。无水乙醇有效率高，复发率低，但深静脉血栓、神经损伤、皮肤肌肉坏死、心跳骤停等不良反应发生率较高，且需在全身麻醉下注射，其广泛临床应用受限［13-16］。平阳霉素作用温和，治疗后局部肿胀、疼痛等不良反应较轻，主要用于治疗浅表和黏膜等低回流型静脉畸形，长期过量应用还可能出现间质性肺炎和肺纤维化［12］。聚桂醇化学名称为聚氧乙烯月桂醇醚，1967年始在欧洲用作硬化剂，是目前公认的安全有效的硬化剂，国内广泛用于治疗静脉曲张、痔，近年逐渐用于静脉畸形。聚桂醇作用机制是引起血管内皮损伤，致使血管内膜剥离及内膜下胶原纤维暴露，血管修复时血小板聚集、凝血系统激活形成血栓，成纤维细胞侵袭导致静脉发生纤维化［17］。聚桂醇注射有一定刺激性，作用较迅速，除疼痛、肿胀外，不良反应主要有过敏反应、短暂性视觉障碍、头晕、色素沉着、皮肤坏死等［10，18-20］。徐慧高等［21］报道采用聚桂醇和平阳霉素、地塞米松注射治疗108例颌面部血管瘤患者，结果显示聚桂醇组疗效优于平阳霉素组，并发症发生率低于平阳霉素组。

聚桂醇泡沫硬化剂是将聚桂醇和一定比例的气体（空气或二氧化碳）按不同配制法配制成的表面活性泡沫剂。注入病变后泡沫可占据血管腔，减缓血流，避免药物快速稀释，延长药物与血管内皮细胞接触时间。欧洲临床指南推荐液气比为1∶4，可取得最佳液气稳定性及对血液置换效果［22］。Orbach等［23］对比研究发现，泡沫硬化剂硬化效力是同等剂量体液硬化剂的3.5～4倍。Yamaki等［24］报道对89例有临床症状的静脉畸形患者随机予泡沫硬化剂（49例）和液体硬化剂（40例）治疗，即表浅病变应用1%聚桂醇，深部病变应用乙醇胺油酸酯，结果发现泡沫硬化剂组病灶体积缩小比液体硬化剂组更明显，两组均无严重并发症。Puig等［25］报道43例儿童静脉畸形，其中Ⅰ型13例（30%），Ⅱ型16例（37%），Ⅲ型 9例（21%），Ⅳ型 5例（12%），Ⅰ型和Ⅱ型患儿中90%以上能良好耐受硬化治疗，Ⅲ型中1/3不能耐受（1例治疗后出现严重并发症），Ⅳ型中有3例（60%）不考虑硬化治疗；因此认为硬化治疗Ⅰ、Ⅱ型静脉畸形风险较低、较安全，对Ⅲ、Ⅳ型静脉畸形则应慎重。本组低回流型（均为Ⅰ、Ⅱ型）患者（其中6例为平阳霉素硬化治疗后复发）术后主、客观疗效有效率均为25/25，均无严重并发症发生；2例术中不良反应患者均为高回流型（Ⅳ型），注入泡沫硬化剂15～20 mL时始出现咳嗽、胸闷等症状，考虑由硬化剂经扩张的回流静脉快速进入肺循环导致缺氧引起，纠正缺氧后症状缓解，与上述 Puig 等［25］的结论一致。 李海波等［10］报道对 93 例静脉畸形患儿（高回流型39例，低回流型54例）进行聚桂醇泡沫硬化治疗，平均每例次应用硬化剂 6.5 mL，结果24例治愈，38例基本治愈，14例有效，总有效率为81.7%（76/93），低回流型总有效率显著优于高回流型（P＜0.01），发生一过性视觉障碍4例，瘤体肿胀16例，皮肤色素沉着6例；认为泡沫硬化剂治疗安全有效，尤其是对低回流型。本组低回流型患者主、客观有效率为25/25，高回流型均为7/10，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。高回流型疗效相对较差的原因，考虑为泡沫硬化剂经扩张的回流静脉快速流出，来不及与畸形血管团内皮充分接触，不易形成血栓闭塞血管，需栓塞引流静脉提高疗效，这与文献报道结论一致［10，26-27］。 本组高回流型患者主观疗效较好于客观疗效，表明病灶稍微缩小或病灶内纤维化即能明显改善主观症状，与Spence 等［28］报道结论一致。

Li等［8］将空气和5%鱼肝油酸钠按4∶1比例制成泡沫硬化剂，采用双针技术结合负性充盈缺损技术对14例周围静脉畸形患者进行注射治疗，末次治疗后平均随访9.3（6～12）个月显示4例（28.6%）临床闭塞和无症状，9例（64.3%）病灶缩小和症状改善＞50%，1例（7.1%）病灶缩小和症状改善≤50%，无严重并发症发生。本组患者接受双针技术结合负性充盈缺损技术注射聚桂醇泡沫硬化剂治疗，均未出现严重并发症。双针技术有助于确保泡沫硬化剂充盈病变全部腔隙后不会过量注射，负性充盈缺损技术使泡沫硬化剂注射过程更为直观清晰［6，8］。两种技术结合可在保证患者安全前提下增加泡沫硬化剂用量，从而提高疗效。该方法尤其适合于头颈部危险区域复杂静脉畸形。

第二届欧洲泡沫硬化剂疗法共识会议认为，常规应用40 mL以内泡沫硬化剂不会出现严重并发症，超过此剂量可出现干咳、胸闷、一过性缺血性休克和黑蒙等症状［22］。本组6例头颈部弥散性多发病灶接受多点注射，泡沫硬化剂用量均＞40 mL，未见明显不良反应，说明泡沫硬化剂总体上是安全的，但仍不推荐超指南应用。

总之，聚桂醇泡沫硬化剂治疗静脉畸形效果肯定，对低回流型静脉畸形疗效更为显著，无严重并发症发生。