中国急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防药物依从性的现状

陈艳雪，姜悦，李子孝，潘岳松，冀瑞俊，王伊龙，王拥军，王晨

作者单位 1100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院医务处

2首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所

3首都医科大学附属北京天坛医院全科医疗科

卒中是目前世界范围内第二大死亡原因，在我国，卒中死亡率远高于同期心血管疾病及肿瘤的死亡率，是导致居民死亡的最重要原因[1]。有效的二级预防措施，如控制血压、血糖，提高抗血小板药物、抗凝药物和他汀类药物使用的依从性可降低缺血性卒中的复发和死亡率[2]。本研究旨在评估中国急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者对二级预防药物依从性的现状。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究数据来自中国国家卒中登记Ⅱ研究（China National Stroke Registry，CNSRⅡ）。CNSRⅡ研究由首都医科大学附属北京天坛医院作为课题承担单位，在全国除台湾地区外31个省、自治区、直辖市符合条件的二级及三级医疗机构中选择急性脑血管事件监测的哨点医院219家联合登记。

入组标准：①年龄大于18周岁；②缺血性卒中或TIA，诊断采用世界卫生组织的标准，并经头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实[3]；③门诊或急诊室直接收入院治疗；④卒中发病7 d内。

排除标准：①无症状及体征的静止性脑梗死；②瘤卒中，免疫、血液系统疾病所致卒中；③住院期间或研究期间死亡的患者；④无出院带药的患者；⑤失访患者；⑥拒绝参与登记调查者。

1.2 资料收集 患者住院期间收集其年龄、性别、民族等人口学信息；教育水平、健康保障类型、既往史（高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、心房颤动、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病、TIA、卒中、吸烟、饮酒史）、卒中前自理能力、入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、疾病类型（脑梗死、短暂性脑缺血发作）、入出院时改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分等临床特点；住院医院的级别、医院的地域分布、医院总床位数、神经科床位数、医院有卒中单元、医院有卒中门诊等医院信息，以及患者出院时诊断和出院带药信息。

医院地域分布参考中国卫生统计年鉴，划分为东部、中部、西部[4]，出院带药信息指无过敏及禁忌证的患者所带的相关药物，包括抗血小板药物、降压药物、降糖药物、调节血脂药物、抗凝药物等，记录药物种类、服用剂量及频次。

1.3 随访及终点时间 由经过培训的第三方调查员在患者出院后3个月、6个月、12个月时进行电话随访。如果受检者死亡或者失访，记录随访时间截止至其死亡或失访的时间。如果随访过程中研究对象出现失语、失聪等情况不能完成随访问卷，则由其家属回答问卷内容。当通过多种途径联系不到患者时认为其失访。

对患者出院带药的依从性调查：患者在某观察时点（及既往观察时点）坚持规律、遵医嘱服用出院带药被定义为药物依从。如患者更换为其他种类同样作用的药物视为依从用药（如更换降压药物种类）。如未服用出院带药及其他种类同样作用的药物，视为未依从。

1.4 分组及资料分析 对所有入组患者各随访时点的药物依从性进行统计。按照随访12个月时患者是否依从药物治疗分为依从组和非依从组，对两组的人口学信息、临床特点及医院特点等进行单因素和多因素分析。

1.5 统计学方法 采用SAS 9.3（SAS Institute Inc，Cary，NC）统计分析软件。连续变量用中位数（四分位间距）表示；组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量用百分比表示，组间比较使用卡方检验。采用多变量Logistic回归模型评价人口学特点、临床特点等对二级预防药物依从性的影响。所有检验为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

图1 研究人群筛选流程图

表1 缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者二级预防药物依从性

2.1 入组患者的基线特征 本研究从CNSRⅡ入选的患者中进行筛选。CNSRⅡ研究自2012年6月-2013年1月共纳入25 018例患者，诊断为急性缺血性卒中和TIA的患者共21 592例，住院期间死亡223例、无出院带药1258例，共登记患者20 111例，最终完成12个月随访的患者为16 489例（筛选流程见图1）。

2.2 患者二级预防药物依从性 患者3个月、6个月、12个月卒中二级预防药物总体依从性分别为47.0%、44.5%和34.9%。研究显示患者总体药物依从性随着时间的推移逐渐下降。按照患者出院带药的种类进行分析，结果显示：出院带药比例由高到低分别是抗血小板药物、降压药物、他汀类药物、降糖药物和心房颤动患者的抗凝药物。出院3个月时上述药物的依从性由高到低分别为降糖药、降压药、抗血小板药、抗凝药和他汀类药物。出院6个月和12个月时这几种二级预防药物的排序亦显示了同样的趋势（表1）。

2.3 药物依从性影响因素分析 完成12个月随访的16 489例患者中对二级预防药物依从组有5757例，非依从组10 732例。单因素分析显示两组在性别比例、教育水平、疾病类型（脑梗死或TIA）、既往心房颤动、既往卒中和既往TIA病史、饮酒、就诊医院级别、教学医院、就诊医院总床位数和神经科床位数等方面差异有统计学意义，其他临床特点差异无统计学意义（表2）。

多因素分析结果显示：年龄、性别、糖尿病史、卒中严重程度、本次发病的类型、就诊医院的地理分布、医院总床位数、神经科床位数、卒中单元配备情况和卒中门诊配备情况都是缺血性卒中患者12个月时二级预防药物依从性的独立影响因素。患者年龄越高、女性患者、有糖尿病史、卒中程度越严重、疾病类型为TIA、就诊医院床位数＞1000张、医院设立有卒中门诊患者12个月药物依从性更低。当患者合并卒中病史、就诊医院神经科床位＞80张、配备卒中单元，12个月依从性更高（表3）。

表2 非依从组和依从组患者临床资料比较

3 讨论

研究证明，坚持二级预防药物治疗后可改善缺血性卒中患者的预后。目前国外缺血性卒中患者对二级预防的药物依从性较高。缺血性卒中后药物依从性评价-纵向登记（The Adherence eValuation After Ischemic stroke-Longitudinal Registry，AVAIL）观察性队列研究显示缺血性卒中患者出院3个月时的药物依从性为75%，出院1年时为65.6%[5]。本研究显示中国缺血性卒中患者3个月、6个月、12个月二级预防药物总体依从性也随时间的延长逐渐降低，但依从性明显低于国外患者。从单药上看，中国缺血性卒中二级预防依从性最好的药物为降糖药，其次为降压药、抗血小板药物、抗凝药，他汀类药物最差。另外，本研究的多因素分析显示年龄、性别、糖尿病史、卒中严重程度、本次发病的类型、就诊医院的地理分布、医院总床位数、神经科床位数、卒中单元配备情况和卒中门诊配备情况都是缺血性卒中患者12个月时二级预防药物依从性的独立影响因素。

本研究中降糖药物的依从性最高，但合并糖尿病病史的患者总体二级预防的药物依从性差，这可能与合并糖尿病的患者出院时需要开具更多的药物，且病情相对较重有关。同时，研究显示虽然降糖药的依从性最高，但是较发达国家报道的还有一定差距。AVAIL研究的结果显示住院期间给予降糖药的患者比例为26.1%；出院12个月降糖药的依从性为82.3%[5]。有报道发现缺血性卒中患者中60%～70%存在糖代谢异常或糖尿病[6-8]。控制血糖代谢异常有明确的卒中二级预防效果[9]。因此，提高糖尿病患者的药物依从性具有较大的卒中预防价值。

本研究发现，相比脑梗死的患者，本次发病形式为TIA的患者药物依从性较差，这可能与患者对症状可完全恢复的TIA不够重视有关。轻型卒中和TIA患者早期的卒中风险较高，但目前临床对TIA的重视不够，我国TIA占脑血管病住院构成比仅为6%，远低于发达国家30%左右的比例[10]。加强临床医师对TIA的诊断能力，提高全社会对于TIA的知晓率，正确认识TIA的危害是非常重要的。

表3 影响缺血性卒中/TIA二级预防药物依从性相关因素的多因素分析

本研究还发现入院NIHSS评分较高的患者二级预防依从性越低，这与既往研究观点一致[5，11]。有关年龄、性别与二级预防药物依从性关系的研究很多，但尚未得到一致的结论。本研究发现高龄患者的依从性低于年轻的患者；男性的依从性优于女性。无论年龄高低、性别差异，为了提高药物依从性，具有可操作性的干预措施（减少不必要的药物和简化用药方案）都是非常必要的。

此外，本研究发现神经内科床位＞80张和设置卒中单元对于提高缺血性卒中二级预防药物依从性有促进作用。考虑可能与患者住院期间接受规范化治疗，医护人员更详细的沟通和健康宣教有关。提示应进一步推进卒中单元的建设。

需要指出的是，本研究采用多层随机整群抽样和医疗机构自愿的原则选择分中心，对于不同层级医疗机构缺血性卒中二级预防药物依从性的特点，带有一定的选择偏倚。而药物依从性是通过电话从患者或家属口述中了解到的，可能影响一定的准确性。另外，本研究未剔除医嘱停药等停药因素，也可能导致一定的结果偏移。