丙戊酸钠治疗学龄期全身强直阵挛发作性癫痫儿童的效果及对认知功能的影响

张洋，周孟玲

癫痫是一种常见的中枢神经系统慢性疾病，由一组已知或未知病因引起的大脑神经元异常过度同步放电所致［1］。癫痫患儿常常伴随认知功能障碍，主要表现为专注力降低、智能低下、学习障碍、语言和感知能力下降等。研究发现，发病年龄、药物类型、是否手术、家庭环境及社会心理等均会影响癫痫患儿认知。儿童的大脑正处于由不成熟到成熟的发育阶段，中枢神经系统不成熟，神经细胞本身不稳定，神经递质释放不平衡，对刺激和惊厥易感，其病理特征、扩散程度及病因均有年龄依赖性等，因此，小儿癫痫的发作类型与成人不同。有些发作类型如失神、婴儿痉挛等只在儿童癫痫中存在。儿童癫痫的治疗也与成人不尽相同，癫痫患儿较一般儿童有更多的认知功能损害及精神行为共患病，造成癫痫患儿学习困难及社会功能不良，降低了患者的生活质量［2］。丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）是一种经典的丙戊酸制剂，是既不含大芳香环又不含氮元素的抗癫痫药，价格便宜且为广谱抗癫痫药［3］。本研究旨在探讨VPA治疗儿童全身强直阵挛发作性癫痫的临床疗效及治疗过程中认知功能损害的改善情况，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年6月—2017年6月在天津市儿童医院儿科接受VPA治疗的学龄期全身强直-阵挛性癫痫患儿60例，男38例，女22例，平均年龄（8.6±2.7）岁，发病年龄4～12岁，就诊年龄6～13岁。癫痫病程8个月～4年，平均病程（2.3±0.5）年，发作频率每月4～8次，平均（6.2±1.8）次。

纳入标准：年龄6～13岁，均就读于小学；脑电图确诊为全身强直-阵挛性癫痫；就诊前未服用过抗癫痫药或其他影响认知功能的药物；入组前发作≥2次；头颅CT或MRI检查无异常者。癫痫的诊断和分类依据2014年国际抗癫痫联盟（international league against epilepsy，ILAE）关于癫痫和癫痫综合征的分类标准［4］。排除标准：对VPA过敏者；有遗传、代谢性疾病者；有先天性疾病如先天性心脏病、先天性甲减者；合并脑瘫、中枢神经协调障碍者；急性重症感染者；伴有活动性精神疾病者；不配合测试或近3个月有类似测试者；伴肌阵挛、失神、局灶性发作者；伴癫痫性脑病者。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 VPA缓释片（商品名：德巴金，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格0.5 g×30片），起始治疗剂量10 mg/（kg·d），每天1次口服，以每周增加5 mg/（kg·d）的剂量逐渐加量，维持治疗剂量20～30 mg/（kg·d），所有患儿均在4周内加至维持治疗量，随访16周（包括4周加量期）。

1.2.2 分测项目量表评分 治疗前与治疗16周后所有患儿均接受韦氏儿童智力量表（WISE-CR）中文版［5］评价，包括常识、类同、算术、词汇、理解、填图、排图、拼物、积木及译码测验。测验顺序原则是言语测验与操作测验交替进行，查出各分测项目原始得分与量表分相对应分值。

1.2.3 智商测量 治疗前与治疗16周后所有患儿均接受WISE-CR中的言语测验及操作测验，共计10项（背数和迷津除外）分测验（分量表）。测试时间和具体方法：由经过专门培训，熟练操作心理测验的人员对受试者进行测验。测试前首先由测试者向受试对象和家长说明测试的目的及注意事项，在环境安静、光线充足、被测试者精力充沛的情况下进行，整个测试过程严格遵守测试方法及步骤，测验顺序原则是言语测验与操作测验交替进行，查出各分测项目原始得分与量表分相对应分值，计算出言语评分、操作评分，最后在IQ等值表查出相对应的语言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和全量表智商（full intelligence quotient，FIQ）。智商划界分为：70分以下为智力低下；70～79为临界；80～89分为低于正常；90分及以上为正常。

1.2.4 疗效观察 登记每个癫痫患儿实际年龄、性别、教育情况、发病年龄、癫痫病程、癫痫发作频率，VPA服用剂量、癫痫是否控制，不良反应发生情况等。用药16周后对用药疗效进行评价，所有患儿均进行治疗前、后开放性自身对照研究，以治疗前12周的平均发作频率作为基线，根据治疗后发作频率减少的百分率进行疗效判断。①完全控制：无发作；②有效控制：发作频率减少≥50%；③无效：发作频率减少＜50%或恶化。总有效率=控制率+有效率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验。相关性分析正态分布资料用Pearson相关（r），非正态分布资料用 Spearman相关（rs），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 所有患儿经过16周的治疗后，完全控制、有效控制及无效者分别为46例（76.7%）、6例（10.0%）及8例（13.3%），总有效率86.7%。

2.2 VPA治疗前后各分项量表评分比较 治疗后患儿常识、类同、算术、词汇、理解、填图、排图、拼物评分与治疗前比较差异无统计学意义，而积木、译码评分较治疗前降低（P＜0.05），见表1。

2.3 VPA治疗前后癫痫患儿智商比较 治疗后患儿VIQ、FIQ评分与治疗前比较差异无统计学意义，而PIQ较治疗前降低（P＜0.05），见表2。

2.4 FIQ、VIQ、PIQ临床多因素间的相关分析

2.4.1 VPA治疗前FIQ、VIQ、PIQ临床多因素间相关分析 学龄期癫痫患儿治疗前发病年龄与FIQ、VIQ、PIQ呈正相关（P＜0.001），癫痫病程和癫痫发作频率与FIQ、VIQ、PIQ呈负相关（P＜0.001）。见表3。

2.4.2 VPA治疗16周时FIQ、VIQ、PIQ临床多因素间相关分析 学龄期癫痫患儿治疗16周后发病年龄与FIQ、VIQ、PIQ呈正相关（P＜0.01），癫痫病程和癫痫发作频率与FIQ、VIQ、PIQ呈负相关（P＜0.01）。见表4。

Tab.1 Comparison of measurement scores before the treatment with VPA and after 16-week treatment表1 VPA治疗前、治疗16周后各分测项量表评分比较 （n=60，分，±s）

Tab.1 Comparison of measurement scores before the treatment with VPA and after 16-week treatment表1 VPA治疗前、治疗16周后各分测项量表评分比较 （n=60，分，±s）

＊＊P＜0.01

组别治疗前治疗后t常识7.94±1.61 8.17±1.19 1.113类同9.36±2.06 9.71±1.89 1.520算术8.56±1.50 8.41±1.51 1.323词汇7.65±1.49 7.70±1.37 0.124理解8.70±2.20 8.80±1.95 1.250填图9.31±1.97 9.23±1.91 1.921排图8.41±2.43 8.32±2.37 1.423积木8.54±1.11 7.07±0.93 14.811＊＊拼物9.53±1.85 9.42±1.72 0.337译码8.60±1.68 7.29±1.26 9.989＊＊

Tab.2 Comparison of VIQ,PIQ and FIQ before the treatment with VPA and after 16-week treatment表2 VPA治疗前、治疗16周VIQ、PIQ、FIQ比较（n=60，分，±s）

Tab.2 Comparison of VIQ,PIQ and FIQ before the treatment with VPA and after 16-week treatment表2 VPA治疗前、治疗16周VIQ、PIQ、FIQ比较（n=60，分，±s）

＊＊P＜0.01

组别治疗前治疗后t VIQ 85.64±4.81 85.78±4.65 1.377 PIQ 86.54±4.76 75.37±4.45 13.278＊＊FIQ 86.36±4.74 86.22±4.62 0.806

Tab.3 Correlation analysis of clinical multiple factors for FIQ,VIQ and PIQ before treatment表3 FIQ、VIQ、PIQ服药前的临床多因素间相关分析

Tab.4 Correlation analysis of multiple factors for FIQ,VIQ and PIQ after teatment表4 FIQ、VIQ、PIQ服药后的临床多因素间相关分析

2.5 不良反应 随访16周，加量期间（前4周）所有患儿中出现2例肝功能轻度损伤，2例出现胃肠不适，1例出现皮疹，总不良反应发生率为8.33%（5/60）；在后续的12周治疗期间出现了3例肝功能损伤、2例腹泻、白细胞减少和共济失调各1例，总发生率11.67%（7/60）。

3 讨论

VPA缓释片是一种可以治疗多种癫痫类型疾病的抗癫痫药，其主要生理作用为肝酶抑制剂，是目前治疗癫痫的广谱抗惊厥药物。因其抗癫痫谱广、起效快、复发率低，在抗癫痫药物中具有不可替代的作用［6］。本文研究显示，60例学龄期癫痫儿童经过16周的治疗，有46例患儿完全控制，有6例患儿得到有效控制，8例患儿治疗为无效，治疗总有效率为86.7%，表明VPA单药治疗全身强直-阵挛性发作型癫痫的临床效果显著，与文献报道一致［7-8］。

既往传统抗癫痫药物对癫痫患儿认知功能影响的研究较多，但VPA对癫痫患儿认知功能的影响结论并不一致。有研究认为单剂用VPA对癫痫患儿认知功能的影响很轻微，仅对一些精神障碍者有改善作用［9］。在针对学龄期癫痫患儿的认知研究中，有报道认为VPA在治疗过程中对患儿的注意、心理运动速度及记忆损害无显著影响，单纯地运用VPA治疗基本不影响患儿的总体认知功能，但是在后期减少药量的治疗过程中患儿的认知功能会有所升高［9］。一项开放性随机评估调查结果显示，癫痫患儿服用VPA期间智力、信息加工速度和注意力均无显著差异，认为VPA治疗癫痫患儿过程中认知功能无损伤［10］。同样也有一些报道认为，VPA治疗癫痫过程中会对患儿的认知功能产生一定损伤［11-12］。本研究中所有患儿服用VPA治疗16周前后积木、译码评分显著低于治疗前，表明VPA可能对患儿右脑认知功能有一定的影响。

癫痫发作时神经元异常放电、缺氧、葡萄糖代谢异常及兴奋性神经递质紊乱均可影响脑组织发育，从而引起癫痫患者发作间期大脑皮层功能异常，进而导致认知功能障碍。有研究认为，癫痫对患者认知功能的影响与发作周期、持续时间有着直接的关系［13］。颞叶海马神经元死亡、硬化和认知功能损害是癫痫引起的常见损害，一般发生于癫痫持续30 min以上者，持续时间越长，损害越严重，而通过早期干预治疗能够明显减轻癫痫患者发作时造成的伤害［14］。本研究结果表明，癫痫发作频率与FIQ、VIQ、PIQ有明显的负相关关系。当下癫痫儿童仍同非癫痫儿童一起接受学校教育，在未设立专门的癫痫儿童学校之前，通过传统学校教育获取知识对于提升癫痫儿童认知水平十分重要。发病初期智力正常的癫痫儿童群体显示出其有神经心理学的缺陷，但学习成绩不受影响。这表明早期有一个干预的窗口期，对认知危险因素的干预可以减少对后期学习成绩的影响。无论是一般的癫痫患儿还是那些对症状性癫痫已有固定认知障碍的患儿，认知障碍都可能是其后天学习或行为障碍的原因。在此过程中癫痫儿童特点是：频繁的情绪变化；波动的关注力；“健忘”；不均匀的记忆能力；学习成绩不稳定；不同的表现和在特定领域不等的缺陷。因此必须强化老师和学校管理人员对癫痫的了解水平、对发作的反应能力、对癫痫患儿的信心和接受水平；其他学生对癫痫患儿的态度、对癫痫的认识水平；患儿对自己的感受和对疾病的正确认识和自信心，让癫痫患儿跟其他学生一样感到安全、被接受、有学习积极性，这需要教育部门、学生、家长做出共同努力。

研究显示，应用VPA治疗癫痫发生不良反应的范围很大，主要的不良反应有胃肠道反应、过敏性皮疹、血液系统损伤、神经系统损害、肝脏损害和致畸等［15］。本研究显示，加量期间（前4周）所有患儿中出现2例肝功能轻度损伤，2例出现胃肠不适，1例出现皮疹，总不良发生率为8.33%（5/60）；在后续的12周治疗期间出现了3例肝功能损伤，2例腹泻和1例白细胞减少以及1例共济失调，总发生率11.67%（7/60）。不良反应大多数为轻度。患儿均耐受性较好，无因不良反应放弃治疗者。

综上所述，VPA对于治疗学龄期儿童全身强直阵挛发作性癫痫的疗效显著，且不良反应较少，值得临床推广使用。