天麻素对癫痫合并偏头痛病人血清炎症因子、脑源性神经营养因子及氧化应激水平的影响

癫痫合并偏头疼均由脑功能障碍所致，具有反复发作特点，两者可合并出现，可先后发生，也可同时发生，偏头痛是癫痫发作的先兆表现或癫痫后症状，癫痫和头痛发病机制关系密切[1- 3]。有研究认为，癫痫和偏头疼发病机制具有共同性，认为许多抗癫痫药物可治疗偏头痛[4]。天麻素具有镇痛、抗癫痫作用，可显著改善脑血流动力学状态，保护神经元和改善心肌功能[5- 6]。韩振强[7]应用天麻素治疗眩晕症，取得显著疗效；郭学廷等[8]应用天麻素治疗偏头痛，发现近期改善头痛效果显著；边立功等[9]在癫痫大鼠应用天麻素治疗，发现可显著降低癫痫发作频率，降低癫痫大鼠死亡率。目前国内有关天麻素治疗癫痫合并偏头痛的临床治疗报道较少，本研究应用天麻素治疗68例癫痫合并偏头疼病人，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年5月—2015年5月我院68例癫痫合并偏头疼病人作为研究对象。纳入标准：临床表现及脑电图或常规检查符合癫痫诊断标准[10]，确诊为癫痫者；临床表现符合偏头痛诊断标准，频繁头痛，每个月超过3次，头痛发作时间4 h～72 h，头痛发作表现为搏动性、单侧性、中度或重度疼痛的2项，头痛影响正常生活，伴有畏光、畏声、呕吐、恶心中的1项者；癫痫症状≥3个月，正在接受抗癫痫药物治疗；头颅CT或MRI检查未见异常者；均签署知情同意书，同意配合本研究方案者。排除标准：合并脑炎、脑部恶性肿瘤、代谢类疾病、颅脑损伤等所致癫痫或偏头痛者；有严重精神病史者；有外科手术治疗癫痫史者；合并严重心、肝、肾等器官类疾病者；近期或正在使用治疗头痛类药物者；对本研究用药有禁忌证者；妊娠及哺乳期妇女。本研究经我院伦理委员会批准。将68例癫痫合并偏头疼病人根据治疗方案不同，随机分为对照组和治疗组，各34例。对照组男16例，女18例；年龄10岁～65岁(38.51岁±5.26岁)；癫痫类型：全身性强直痉挛发作者22例，原发性复杂部分发作8例，单纯部分发作4例；偏头痛程度：Ⅰ级(轻度)9例，Ⅱ级(中度)14例，Ⅲ级(重度)11例。治疗组男17例，女17例；年龄12岁～67岁(39.18岁±6.32岁)；癫痫类型：全身性强直痉挛发作者23例，原发性复杂部分发作7例，单纯部分发作4例；偏头痛程度：Ⅰ级(轻度)8例，Ⅱ级(中度)14例，Ⅲ级(重度)12例。两组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 所有病人入院后均维持原抗癫痫药物治疗，给予常规神经营养剂治疗；对照组在此基础上给予盐酸氟桂利嗪胶囊(Flunarizine Hydrochloride Capsules，北京优华药业有限公司，国药准字H20033098，5 mg以C26H26F2N计算)治疗，服用剂量每日5 g，睡前服用；治疗组在对照组治疗基础上给予天麻素片(Gastrodin Tablets，黑龙江鼎恒升药业有限公司，国药准字H23023529，规格：每片25 mg)治疗，服用剂量每次75 mg，每日3次。两组病人均治疗3个月。

1.3 观察指标 比较两组治疗后3个月、6个月、12个月临床改善效果，疗效评定标准：控制为治疗后观察期内无癫痫及偏头痛发作；显效为治疗后癫痫及偏头痛发作频率减少≥75%；有效为治疗后癫痫及偏头痛发作频率减少≥50%；无效为癫痫及偏头痛发作频率减少<50%，或发作频率较治疗前增加。比较两组治疗前和治疗后3个月、6个月、12个月的偏头疼发作频率、发作时间。血清炎症因子：比较两组病人治疗前后血清白细胞介素- 6(IL- 6)、白细胞介素- 8(IL- 8)、肿瘤坏死因子- α(TNF- α)含量，均采用酶联免疫吸附法检测。脑源性神经营养因子(BDNF)：采用酶联免疫吸附法检测两组病人治疗前后BDNF含量。氧化应激：检测两组病人治疗前后血清氧化型低密度脂蛋白(ox- LDL)、芳香酯酶(ARE)、对氧磷酶- 1(PON- 1)及8- 羟基鸟嘌呤(8- OHG)水平变化，ox- LDL和PON- 1采用酶联免疫吸附法检测，ARE采用比色分析法检测；8- OHG采用高效液相色谱法分析。

2 结 果

2.1 两组治疗后3个月、6个月、12个月治疗效果比较 治疗后3个月、6个月、12个月，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗后3个月、6个月、12个月治疗效果比较 例(%)

2.2 两组治疗前后每个月偏头痛发作次数和每次发作时间比较 治疗后两组偏头痛发作频率和发作时间显著低于治疗前，且治疗组治疗后3个月、6个月和12个月偏头痛发作频率和时间均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后每个月偏头痛发作次数和每次发作时间比较(±s)

2.3 两组治疗前后血清炎症因子和BDNF水平比较 治疗后两组IL- 6、IL- 8、TNF- α和BDNF含量均显著降低，且治疗后治疗组下降幅度显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子和BDNF水平比较(±s)

2.4 两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗后，两组ox- LDL和8- OHG含量均显著降低，ARE和PON- 1含量显著升高，且治疗后治疗组改善显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后氧化应激指标比较(±s)

3 讨 论

国外研究显示，癫痫和偏头痛发作均与皮质扩步性抑制有关，皮质扩步性抑制可导致持续性Na+内流、Na+- K+泵异常导致神经元异常放电，诱发癫痫，而皮质扩步性抑制可激活三叉血管系统，导致偏头痛，癫痫与偏头痛为相同事件的不同反应[11]。有研究显示，先兆性偏头痛可引起脑血流量下降，易诱发癫痫，而癫痫发作后血管扩张、病灶处大静脉突然充血可激活三叉血管系统，释放神经肽类物质加剧头痛反应[12]。

本研究应用天麻素辅助治疗癫痫合并偏头痛病人，疗效显著。加用天麻素治疗的病人，其治疗后3个月、6个月、12个月总有效率显著高于对照组，偏头痛发作频率和发作时间显著低于对照组，说明天麻素可降低癫痫与偏头痛发作频率，提高治疗总有效率。天麻素提取自名贵药材天麻，镇静、抗癫痫效果显著，可改善脑血流动力学紊乱，保护神经元和改善心肌功能[7，13]。许多临床研究结果显示，天麻素改善眩晕、头痛效果显著[7- 8]。有关天麻素治疗癫痫，国内研究多见于小鼠模型，临床报道较少，王加强等[14]使用天麻素辅助治疗慢性顽固性癫痫，结果显示，慢性顽固性癫痫病人维持原服用抗癫痫药物基础上，加用天麻素治疗，可显著降低癫痫发作频率，与本研究结果类似。药代动力学研究显示，天麻素药效快，不易在体内积累，可经血脑屏障快速进入脑部血液循环，在脑、血液和肝脏中快速分解为天麻苷元，天麻苷元可在脑内发挥镇静、保护神经元、增加脑血流量、抗惊厥作用等，最后经肾脏排出体外[15]，故应用天麻素治疗癫痫和偏头疼，见效快，疗效显著。

本研究结果显示：治疗后治疗组炎症因子IL- 6、IL- 8和TNF- α含量显著下降，提示天麻素改善炎症反应效果显著。癫痫病人神经元异常放电后，中枢神经系统功能可产生短暂性失调，胶质细胞功能变化诱发大量炎症因子如IL- 6、IL- 8、TNF- α表达，引起炎症反应，此外，偏头疼病人头痛发作时，P物质等过量释放亦可诱发炎症因子大量IL- 6、IL- 8、TNF- α等表达，而炎症反应加剧会增加神经元兴奋性和进一步激活三叉血管系统，导致神经元损伤和凋亡，引起海马硬化等病理性病变发生，加重癫痫和偏头痛症状[16- 17]。

BDNF主要存在于中枢神经系统中，生理浓度较低，许多研究显示，BDNF在癫痫病人体内表达显著上调，在癫痫发作后2 h～4 h内达到高峰[18]。BDNF与偏头痛发作相关激素和钙素基因相关肽调节有关，在偏头痛发生、发展过程发挥重要作用，参与中枢神经调节疼痛和发展过程[19]。本研究结果显示，治疗前，治疗组病人体内BDNF显著增高，与王宁群等[18]研究结果一致；治疗后，病人BDNF含量显著降低，说明天麻素抗癫痫和改善偏头痛效果显著。癫痫和偏头痛共发机制暂无统一定论，有研究证实，活性氧参与癫痫和偏头痛发作过程，且氧化损伤与病情发作持续时间呈显著正相关[20- 21]。本研究显示，加用天麻素治疗后，病人氧化剂ox- LDL和8- OHG水平显著下降，抗氧化剂ARE和PON- 1水平显著上升，说明加用天麻素可显著改善病人氧化应激水平，改善脑部氧化应激损伤。Ueda等[21]研究显示，抗癫痫药物通过降低脂质过氧化反应和下调海马区谷氨酸盐水平增加机体抗氧化剂表达，从而发挥神经元保护作用，提示天麻素可能对这一保护过程有促进作用。

综上所述，天麻素可显著降低癫痫合并偏头疼病人癫痫与头痛发作频率，提高治疗总有效率，降低炎症因子和脑源性神经营养因子水平，改善氧化应激，疗效显著。