早期应用重组人脑利钠肽治疗高龄老年射血分数保留的心力衰竭效果分析

左心室射血分数保留的心力衰竭(HFPEF)发病率占心力衰竭总数的50%(40%～71%)，发病年龄多为60岁以上老年人，以女性居多，且往往伴随多种疾病，如高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征、肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、房颤和贫血等。HFPEF的预后与传统的左心室射血分数减低的心力衰竭(HFREF)相似，但猝死的发生率更高。由于目前对HFPEF的治疗未能取得类似HFREF的临床效果，因此近年来HFPEF得到了越来越多的关注，其治疗方案也在不断研究和探索中。新活素是一种通过重组DNA技术人工合成的重组人脑利钠肽(rhBNP)，与内源性脑利钠肽(BNP)有相同氨基酸序列和空间立体结构，具有扩张血管、利尿、利钠、抑制交感神经等作用[1]。本研究观察高龄老年HFPEF病人早期采用rhBNP治疗后，相关心力衰竭指标的变化，以评价其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年6月—2017年6月

收治的98例高龄老年HFPEF病人。年龄80岁～92岁(83岁±6岁)，男43例，女55例。随机分为对照组(50例)和观察组(48例)。根据2014年中国慢性心力衰竭诊断及治疗指南制定入选标准：具有典型的心力衰竭症状及体征； 左室射血分数(LVEF)正常或者轻度降低(>45%)，且左心室不大；左心房增大；舒张功能障碍，左室舒张早期心室充盈速度最大值E峰与左室舒张晚期心室充盈速度最大值A峰比值(E/A)<1.2；除外心脏瓣膜病、心包疾病以及肥厚型心肌病、限制性心肌病等；血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>1 800 ng/L。

1.2 治疗方案 两组病人入院后均进行常规抗心力衰竭治疗，药物主要包括扩张静脉剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。观察组在常规抗心力衰竭治疗的基础上，早期加用新活素(rhBNP)治疗，首次以1.5 pg/kg静脉输注， 随后予维持剂量 0.007 5 kg/min的速率连续静脉输注72 h。 对照组在进行常规抗心力衰竭治疗72 h效果不理想时加用rhBNP治疗，用法用量同观察组。观察两组病人各项生命体征的变化，测定血清NT-proBNP水平，详细记录病人治疗期间心血管不良事件及药物不良反应。

1.3 观察指标 采用超声心动图观察两组病人治疗前后LVEF，检测血清NT-proBNP水平，记录24 h尿量。

1.4 疗效判定标准 显效：血清NT-proBNP水平≤1 800 ng/L，心功能下降至Ⅱ级，胸痛、呼吸困难、水肿等症状消失，心率正常；有效：血清NT-proBNP水平>1 800 ng/L，心功能下降至Ⅲ级， 水肿明显减轻，症状有所缓解；无效：血清NT-proBNP水平>1 800 ng/L，心功能、症状、体征无明显改善，甚至恶化。

2 结 果

2.1 两组治疗前后相关指标变化情况 治疗72 h后，与治疗前比较，两组NT-proBNP水平均下降， 24 h尿量均增加；且与对照组比较， 观察组治疗后NT-proBNP水平下降明显， 24 h尿量明显增加(P<0.05)。详见表1。

组别时间nNT⁃proBNPpg/mL24h尿量mL观察组治疗前4810134．8±112．41245．8±87．6治疗后48 5465．4±347．61) 1836．4±118．41)t值80．80-27．78P0．0000．001对照组治疗前5010142．4±123．81215．3±87．3治疗后509653．4±257．61637．5±103．2t值10．82-22．09P0．0000．001 与对照组治疗后比较，1)P<0．05。

2.2 两组住院时间以及卧床时间比较 观察组住院时间以及卧床时间明显短于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(93.8%与82.0%，χ2=6.793，P=0.033)。详见表3。

表3 两临床疗效比较情况 例(%)

2.4 药物不良反应及处理 观察组与对照组不良反应均能耐受，所有病人均未因不良反应中断治疗。两组不良反应发生率分别为31.25%与30.00%，差异无统计学意义(χ2=0.016，P=0.898)。转氨酶升高者给予护肝治疗后降至正常，血钾升高者予静脉输注葡萄糖酸钙处理后好转。详见表4。

表4 两组病人药物不良反应比较 例

3 讨 论

HFPEF是常见的临床综合征，其发病率和病死率都非常高。随着人口的老龄化，HFPEF的患病率也随之增加[2]。心室肌松弛功能障碍和僵硬度增加导致左心室舒张功能下降和充盈压力升高是HFPEF的主要病理生理机制。 纵向左心室收缩功能障碍，肺动脉高压(PH)，异常心室心房偶联，异常运动诱导的血管舒张，心脏容量负荷过重，以及心室同步性异常等亦是导致HFPEF的重要因素。HFPEF病人舒张期压力-容积曲线上移，也就是舒张末期容积正常，左心室舒张末期压力异常的升高，同时左心房压异常升高，肺静脉出现严重回流困难。随着肺静脉压不断提高，肺毛细血管压亦随之升高，导致血管里的血液渗入到肺间质及肺泡的内部，使病人出现呼吸困难、咳嗽以及咯泡沬痰的现象[3 ]。HFPEF存在心室和心房收缩功能异常。左心室收缩功能下降的程度可以用来评估HFPEF预后。心室僵硬度增加、收缩不同步和运动时储备功能下降等原因会引起心房收缩功能减退，心力衰竭时心室的有效充盈进一步下降。HFPEF 合并心房颤动的比例高，二者互为因果，相互恶化，常导致HFPEF进一步加重。HFPEF时左心房压力的升高可引起肺血管内皮损伤、肺毛细血管重构和肺纤维化，导致肺动脉高压。 肺动脉高压在HFPEF中常见，且对预后影响不良，肺动脉高压增加右心室后负荷，不仅造成右心功能下降，还使舒张期室间隔向左侧移位，进而影响左心室充盈。

人脑利钠肽是B型利钠肽，为人体分泌的一种内源性多肽，在病因诱导下发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的机制。是通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂，与心室肌产生的内源性脑利钠肽有相同的氨基酸序列。人脑利钠肽与特异性的利钠肽受体(该受体与鸟苷酸环化酶相藕联)相结合，引起了细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心力衰竭病人的呼吸困难程度和全身症状。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是人体内重要的体液调节系统，由一系列的激素及相应的酶组成[4]。具有维持心血管正常发育、功能稳定、 电解质和体液平衡、调节血压的作用。脑利钠肽是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的天然拮抗剂，它可以拮抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮。提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压。脑利钠肽参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，增加血管通透性，降低体循环血管阻力及血浆容量，从而降低了心脏前、后负荷，并增加心排血量[5-6]。本品没有正性肌力作用，不增加心肌耗氧量。

本研究结果显示，两组心功能相关指标好转，总有效率93.8%，且早期经过rhBNP处理的病人明显高于晚期经过rhBNP处理的病人。说明rhBNP作为外源性脑钠肽，起到了补充的作用，可明显改善心功能，缓解病人症状和体征，同时自身内源性脑钠肽水平可降低，应用rhBNP越早效果更明显[7-8]。早期静脉注射rhBNP后，观察组NT-pro BNP水平明显下降，有明显改善心功能的作用，减轻心脏的负担。同时观察组24 h尿量较对照组明显增加，说明rhBNP有辅助利尿作用，减轻了病人心脏前负荷。观察组总有效率显著高于对照组。

早期应用NT-proBNP治疗高龄老年HFPEF比晚期应用rh-BNP治疗高龄老年HFPEF，可更明显提高心功能，改善临床症状，缩短住院时间以及卧床时间，提高了病人的生活质量。