尿醛固酮与不同体位血浆肾素活性比值对原发性醛固酮增多症的筛查价值

朱杰，赵玲，王琳，范晓静，贾晓蒙，臧丽，杨国庆，谷伟军，杜锦，王先令，郭清华，吕朝晖，巴建明，窦京涛，母义明

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA，简称原醛症)是内分泌性高血压的常见原因[1]。与原发性高血压(EH)比较有更高的心血管事件发生率，包括心房颤动、心室颤动及心肌梗死等[2]，因此在高危患者中筛查原醛症十分必要。自1981年Hiramatsu等[3]首次采用血浆醛固酮与肾素活性比(ARR)作为原醛症的筛查指标以来，临床上广泛应用ARR进行筛查[4-6]，目前已成为原醛症最有效的筛查指标。然而，ARR也受到诸多因素如体位、昼夜节律、钠盐摄入及药物等的影响[7-8]，文献报道中ARR的切点差异较大[9]，24h尿醛固酮(UALD)具有可避免因体位变化、昼夜节律及检测时间导致的变异，且较血浆醛固酮更为稳定等优势，其与不同体位血浆肾素活性(PRA)的比值(UARR，UARR=UALD/PRA)近年来受到国内外学者的关注[10-11]。目前，国内外关于UARR在原醛症中的筛查价值的研究尚较少且结果存在争议[11-13]。本研究回顾性分析解放军总医院2012年1月－2014年12月确诊的原醛症及EH患者的临床资料，旨在探讨UARR对原醛症的筛查价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年1月－2014年12月解放军总医院确诊的123例患者(男64例，女59例，年龄26～78岁)及155例EH患者(男86例，女69例，年龄13～77岁)的临床资料。123例原醛症患者中特发性醛固酮增多症(特醛症，IHA)26例(男15例，女11例)；醛固酮瘤97例(术后病理证实为肾上腺皮质腺瘤)，包括术后随访至少1年时血钾、血压完全恢复正常者85例(男42例，女43例)及血钾完全恢复正常、降压药物血压可控制者12例(男7例，女5例)。纳入标准参照2016年内分泌学会原醛症诊疗指南[9]：①高血压伴低血钾；②基础肾素活性受抑制且不受体位激发，基础醛固酮水平至少位于正常的上1/2范围；③至少有一项确诊试验(盐水输注试验或开搏通试验)支持原醛症的诊断；④醛固酮瘤患者为影像学提示单侧肾上腺占位，病理证实为肾上腺皮质腺瘤，且术后随访血钾、血压恢复正常或降压药物可控制者；⑤特醛症为影像学提示双侧肾上腺增生，口服醛固酮受体拮抗剂治疗有效者。EH纳入标准参照《中国高血压防治指南2010》[14]中高血压的诊断标准。排除标准：由于其他继发性原因如肾动脉狭窄、肾实质性疾病、嗜铬细胞瘤、库欣综合征等导致的高血压患者。本研究经解放军总医院伦理委员会审查通过，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料采集 包括性别、年龄、身高、体重、高血压病程、最高收缩压和舒张压、降压药物种类和高血压家族史。

1.2.2 实验室检测 空腹测定血钾、血钠及肝肾功能，进行体位试验当天开始留取24h全部尿液(统计尿量)，检测醛固酮。

1.2.3 体位试验流程 所有受试者均摄入普通钠盐饮食(160mmol/d)，低血钾者补钾至3.0mmol/L以上，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)药物至少停用2周，螺内酯至少停用6周，若无法停用降压药物者，均应换为非二氢吡啶类药物(维拉帕米、地尔硫)或α-受体阻滞剂(特拉唑嗪)。受试者平卧位休息8h以上，清晨8:00卧位采血测血浆肾素活性[PRA，单位：μg/(L·h)]、血浆醛固酮浓度(PAC，单位pmol/L，1ng/dl=27.7pmol/L)，保持立位走动4h，再次采血测PRA、PAC浓度，计算卧位及立位ARR、卧位及立位UARR。其中，ARR=PAC/PRA，单位：(ng/dl)/[μg/(L·h)]，立位UARR=24h尿醛固酮/立位PRA，卧位UARR=24h尿醛固酮/卧位PRA，单位：nmol/[μg/(L·h)]，PAC、PRA及尿醛固酮的测定均采用放射免疫法(试剂盒购自北京北方生物技术研究所，批内及批外变异系数分别小于10%及15%)，血样标本或尿样标本均保存于–20℃。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验。性别、高血压家族史的构成情况比较采用χ2检验。通过MedCalc软件绘制ROC曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 原醛症和EH患者性别、年龄、高血压家族史、最高收缩压、最高舒张压、降压药物种类、血肌酐、24h尿钠等差异均无统计学意义(P＞0.05)。PA组24h尿钾、24h尿醛固酮、高血压病程、血钠均高于EH组(P＜0.05)，而血钾、体重指数(BMI)均低于EH组(P＜0.05，表1)。

2.2 不同体位UARR及ARR筛查原醛症的ROC曲线分析 根据卧、立位UARR及ARR绘制ROC曲线。卧、立位UARR的AUC为0.918和0.954，立位UARR的AUC大于卧位UARR(Z=2.572，P=0.01)；卧、立位ARR的AUC分别为0.913和0.929，立位UARR的AUC大于立位ARR(Z=2.094，P=0.036)及卧位ARR(Z=2.675，P=0.008，图1)。

2.3 不同体位UARR及ARR对原醛症的筛查价值根据各诊断指标ROC曲线约登指数的最大值得出立位UARR的最佳切点为14.20nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为91.87%，特异性为88.64%；卧位UARR的最佳切点为82.00nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为78.05%，特异性为87.12%；立位ARR的最佳切点为25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性为85.88%，特异性为90.91%；卧位ARR的最佳切点为61.64(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即1707.40(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性为84.55%，特异性为81.82%；立位UARR＞14.20nmol/[μg/(L·h)]时筛查价值最高(表2)。

表1 PA组与EH组患者一般临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between PA and EH group

图1 不同体位UARR及ARR筛查原醛症的ROC曲线Fig.1 ROC curves of different postures UARR and ARR for screening primary aldosteronism

2.4 不同体位UARR及ARR筛查醛固酮瘤的ROC曲线分析 根据卧、立位UARR及ARR绘制ROC曲线。卧、立位UARR的AUC为0.936和0.967，立位UARR的AUC大于卧位(Z=2.357，P=0.02)；卧、立位ARR的AUC分别为0.925和0.949，立位UARR的AUC大于立位ARR(Z=2.327，P=0.02)及卧位ARR(Z=2.809，P=0.005，图2)。

表2 不同体位UARR及ARR对原醛症的筛查价值Tab.2 Significance of different postures UARR and ARR in screening primary aldosterone

图2 不同体位UARR及ARR筛查醛固酮瘤的ROC曲线Fig.2 ROC curves of different postures UARR and ARR for screening aldosteronoma

2.5 不同体位UARR及ARR对醛固酮瘤的筛查价值 根据各诊断指标ROC曲线约登指数的最大值得出立位UARR的最佳切点为14.50nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为95.88%，特异性为89.39%；卧位UARR的最佳切点为82.00nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为84.54%，特异性为87.12%；立位ARR的最佳切点为25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性为88.66%，特异性为90.91%；卧位ARR的最佳切点为78.07(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即2162.5(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性为83.51%，特异性为86.36%；立位UARR＞14.50nmol/[μg/(L·h)]时筛查价值最高(表3)。

2.6 不同体位UARR及ARR筛查特醛症的ROC曲线分析 根据卧、立位UARR及ARR绘制ROC曲线。四者之间AUC相比，差异无统计学意义(P＜0.05，图3)。

表3 不同体位UARR、ARR对醛固酮瘤的筛查价值Tab.3 Significance of different postures UARR and ARR in screening aldosteronoma

图3 不同体位UARR及ARR筛查特醛症的ROC曲线比较Fig.3 ROC curves of different postures UARR and ARR in screening idiopathic aldosteronism

3 讨 论

原醛症是继发性高血压的最常见原因[15]。以往认为原醛症仅占高血压患者的0.5%～2.0%，随着诊断技术的进步，其发生率逐渐增加，尤其在难治性高血压患者中，原醛症的发生率可达17%～23%[16]。原醛症还与睡眠呼吸暂停、代谢综合征及糖尿病等多种疾病相关[17]。因此，在高血压患者中筛查原醛症具有重要意义。

ARR成为原醛症的筛查指标是由于其相对的稳定性。虽然ARR较单独使用血钾或PAC(敏感性较低)、PRA(特异性较低)更具优势[9]；然而ARR受较多因素影响如内源性因素包括血浆ACTH节律、心理或生理方面的压力[18]及外源性因素包括体位、钠盐摄入、血钾浓度以及药物等[7]。因此，指南推荐使用ARR进行筛查时要严格控制体位、药物及抽血时间等影响因素，同时指出ARR仅用于筛查，如果初始结果不确定或难以解释时需要重复ARR检测[9]。为了提高原醛症的筛查效率，有学者建议ARR结合血浆醛固酮水平[9]或使用开搏通抑制后2h ARR等作为观察指标[19]。24h尿醛固酮可避免因体位变化、昼夜节律及检测时间导致的变异，且较血浆醛固酮更为稳定，因此，UARR近年来受到国内外学者的关注。然而，关于UARR在原醛症中的筛查价值目前国内外研究较少，且结论不一。Bernini等[12]首次报道使用UARR作为原醛症筛查指标，发现当选择最佳切点为60μg/[μg/(L·h)]，即168nmol/[μg/(L·h)]时，敏感性可达92%，特异性可达84%，准确性为88%，但其筛查价值仍不及ARR。国内鄞国书等[13]则发现24h尿醛固酮、24h尿醛固酮/立位PRA(立位UARR)及24h尿醛固酮/卧位PRA(卧位UARR)对原醛症均有较好的诊断价值。曾伟芳[11]等研究则显示立位UARR的筛查价值高于ARR，其最佳切点为7.95μg/[μg/(L·h)]，即22nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为94.2%，特异性为88.9%。上述研究结论及UARR切点存在差异的主要原因可能为研究对象的不同(各研究中大部分原醛症患者为临床诊断，诊断本身可能存在一定的误诊或漏诊率)；此外，各实验室检测方法的差异也是一个重要原因。因此，除严格控制药物洗脱期及标准化试验流程外，各实验室都应该制定适合本地区本人群、本实验室的特异性筛查切点。

本研究在严格控制药物、钠盐摄入、血钾水平的前提下，回顾性分析了123例原醛症及155例EH患者的临床资料，其中大部分(79%)为醛固酮瘤患者，醛固酮瘤诊断的确定是根据术后血钾、血压完全恢复或降压药物可良好控制，较特醛症的诊断更为可靠。本研究结果发现，在原醛症的筛查中，立位UARR的AUC明显大于卧位UARR、立位ARR及卧位ARR的AUC，提示立位UARR在原醛症中的筛查价值最高。其最佳切点为14.20nmol/[μg/(L·h)]，敏感性为91.87%，特异性为88.64%，约登指数为80.51%，以传统的立位ARR筛查原醛症时，最佳切点为25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性为85.88%，特异性为90.91%，约登指数为77.90%，可见立位UARR的筛查价值高于立位ARR。同时，考虑到本研究中醛固酮瘤的纳入标准更加可靠，以醛固酮瘤患者为研究对象时，也得出立位UARR在醛固酮瘤患者中的筛查价值最高的结论。而在特醛症的筛查中，立位UARR与其他指标的差异无统计学意义，其原因可能是特醛症患者临床症状、实验室指标较醛固酮瘤患者不典型或反应轻，且本研究中特醛症患者例数相对较少。

总之，立位UARR不仅筛查价值高于传统筛查指标立位ARR，同时不受节律等因素的影响，可能是较立位ARR更有效的原醛症或醛固酮瘤的筛查指标，关于UARR在特醛症患者中的筛查价值，有待于进一步的研究。