Madelung病-1型的临床表现及诊治体会：1例报道并文献复习

殷茜，严江涛，韩夏，段武，刘瑾文，吴毅平，李建军，刘喆隆

Madelung病(Madelung's disease)，又称为多发对称性脂肪堆积症(multiple symmetric lipomatosis，MSL)，主要临床表现为颈部、肩部、上肢及背部上段皮下脂肪包块。Madelung病在国内外均较为罕见，全球目前报道仅数百例，临床上容易被误诊为肥胖症、甲亢、库欣病、淋巴瘤、血管纤维瘤等疾病。为加强对本病的认识，现将我们诊治的1例Madelung病患者资料报告如下，并对文献进行复习。

1 病例介绍

1.1 病史 患者，男，54岁，退休工人。因“颈部弥漫性肿大5年余，加重3个月”入院。2012年患者无明显诱因出现颈部增粗，逐渐累及面部、肩部，当时无吞咽困难、呼吸不畅等。2017年3月开始自感转头稍受限，无疼痛、发热等其他不适。2017年6月16日来我院就诊。2017年7月4日以“颈部巨大肿物”收入甲乳外科。起病以来，患者精神、食欲尚可，体力、体重无明显变化，家人诉夜间有鼾症，但无憋醒，二便如常。既往史：否认肝炎、结核等；否认甲亢或甲减病史；2012年4月，患者于宜都市第二人民医院因甲状腺瘤行左侧甲状腺次全切除手术。否认食物、药物过敏史。个人史：饮酒30余年，每日饮白酒量约500ml。家族史：否认遗传病史，家族成员中无颈部肿大类似病患。

1.2 入院体检 体温(T)36.2℃，脉搏(P)68次/min，呼吸(R)20次/min，血压(BP) 150/90mmHg。体型偏胖，营养良好，自动体位，皮肤黏膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，咽部双侧扁桃体无肿大，颈软，发音可，双侧颈部可见巨大肿物，最大径约15cm，双侧锁骨上亦可见对称性肿物，最大径约12cm，均触之较柔软，表面光滑，可轻度推动，但不随吞咽动作上下活动，无压痛(图1A)，双侧甲状腺及气管触诊均不理想。

1.3 辅助检查 入院血常规、尿常规、大便常规均正常。肝肾功能、电解质、血脂、血尿酸均正常。乙肝、丙肝、梅毒及HIV抗体均(-)。动脉血气：pH 7.372，氧饱和度97%，PO2105mmHg，PCO244.4mmHg。氨基末端脑钠肽前体85pg/ml(＜89.3pg/ml)。甲状腺功能及抗体：游离T3、T4及促甲状腺激素(TSH)均正常。静脉空腹血糖：4.21mmol/L；糖化血红蛋白：5.1%(4%～6%)。性激素全套：泌乳素16.9ng/ml(2.64～13.13ng/ml)，雌二醇 111pg/ml (≤47pg/ml)，睾酮5.79ng/ml(1.75～7.81 ng/ml)，孕酮0.44ng/ml(0.14～2.06ng/ml)，促卵泡刺激素(FSH) 7.85mU/ml(1.27～19.26mU/ml)，促黄体生成素(LH) 5.92mU/ml(1.24～8.62mU/ml)。

1.4 影像学及其他检查 门诊颈部超声示：颈部皮下组织增厚。MRI增强示：双侧面部、颈部、上胸部及肩部弥漫性脂肪堆积，累及双侧腮腺、咽旁间隙及喉咽周围，考虑Madelung病1型(图1B)。颈部CT平扫示：颈椎及上段胸椎稍左侧弯，颈椎退行性变，C7椎体后缘局限性稍低密度灶，考虑局限性骨质疏松可能。垂体MRI平扫：腺垂体偏右侧近蝶鞍底处稍长T1信号，微腺瘤可能。肺功能：基本正常。心脏彩超：未见异常。心电图：左前分支传导阻滞。心肌酶谱及肌钙蛋白：正常。颈部包块活检示：成熟脂肪，略呈小叶结构(图1C)。

1.5 诊断及治疗 本病例考虑Madelung病1型。2017年7月13日经全院大会诊后转整形外科，7月18日于全麻下行包块切除术，在全麻插管下取右侧颈部弧形切口，保留颈部重要血管、神经及肌肉，沿颈部分区，清扫颈部间隙内脂肪组织。手术方式类似改良颈清扫术，但范围较大，包括斜方肌后部、锁骨下方、下颌骨表面的脂肪，术中发现脂肪组织弥漫性增生且血供丰富，只能采用分块切除的方法切除大部分脂肪(图1D)，椎前筋膜后方也有大量脂肪增生，予以保留。术后创面引流量较多，给予持续负压引流和颈部加压包扎，2周后皮瓣愈合，拆线后外用瘢痕贴(图1E)。病理检查结果示大量无包膜脂肪组织。

图1 1例Madelung病患者临床资料Fig.1 Clinical characteristics of patient with Madelung's disease

1.6 随访 术后6个月随访，患者手术切口愈合良好，颈部未见新发包块，目前继续定期随访。

2 文献检索及复习

在PubMed文献数据库中以“Madelung's disease”、“Multiple symmetric lipomatosis”为关键词检索到英文文献19篇并获取全文，包括89例患者，男84例(94.3%)，女5例(5.7%)。

在17篇个案报道文献[1-17]中，共有病例20例，男17例，女3例；中位年龄51.3(36～71)岁。按国别统计：西班牙4例，希腊2例，意大利1例，法国1例，波兰1例，波黑1例，美国5例，巴西2例，中国2例，印度1例。病程中位数为8.7(3～24)年。就诊主诉：发现颈项部无痛性包块者10例，乳房肥大者3例，耳后肿块1例，下颌下肿块1例，上臂肿块1例，舌部肥大1例，呼吸困难1例，其他2例。由于病变进展缓慢，且并无疼痛症状，故平均病程达数年之久。首诊科室：除3例原文中未说明外，其余分别为头颈颌面外科6例，普通内科3例，内分泌科3例，急诊内科2例，神经内科1例，此外，还有2例因发现猝死，送医学病理中心行尸检后确诊为Madelung病。伴随症状：出现颈部压迫、气喘、打鼾或睡眠呼吸暂停5例，出现四肢麻木等压迫症状2例。体格检查多见颈项部、肩背部、四肢近端对称性肿块(18例)，少数报道单侧病变(2例)。大小从数厘米至数十厘米不等。实验室检查：5例出现肝功能轻、中度异常，主要以天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶增高为主。还有4例出现高甘油三酯血症，2例合并高血压病。大多数有长期大量饮酒病史。明确记载长期大量饮酒史14例(70%)，无饮酒史3例，无记载者3例。CT为主要检查手段，行CT检查者14例，行MRI检查者7例，行超声检查者3例。手术切除为主要治疗方法，8例进行了手术，其中6例切除，2例吸脂整形。手术后有6例随访，随访中位时间3.6(1～10)年，有1例复发，均无恶变报道。

西班牙Brea-Garcia等[18]报道了系列病例，共22例，均为男性，平均年龄42.8(28～58)岁。包块部位：18例颈前包块，17例颈后包块(其中11例同时合并颈前包块)，上臂9例，腹部9例，骨盆3例，大腿1例。21例酗酒，合并肝病59.1%(13例)，其中5例肝硬化，8例脂肪肝。77.3%(17例)吸烟，高脂血症40.9%(9例)：其中8例高胆固醇血症，4例高甘油三酯血症，1例血高密度脂蛋白偏低。高尿酸血症2例(13.6%)，痛风1例(4.5%)。22.7%(5例)合并高血压，另有22.7%(5例)合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)，但无肺部肿瘤报道。甲状腺功能减退症9.1%(2例)，糖耐量异常1例，2型糖尿病1例。下肢多神经病1例，40.9%(9例)有肥胖(BMI＞30)。男性乳房女性化(脂肪性乳房发育症)6例(27.3%)。1例因颈前脂肪导致呼吸道和食管压迫症状，均接受手术治疗，手术后复发率为63.89%。

另外，葡萄牙Ramos等[19]报道了47例系列病例，其中，男45例、女2例。45例酗酒，8例肝功能(天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶)受损，6例合并高血脂，4例合并糖尿病，1例合并HIV感染。均为无痛包块伴活动受限，颈部35例，腹部5例，上臂5例，耻骨上5例，胸部3例，男子女性型乳房2例，45例行皮下脂肪切除术，2例行吸脂术，均无恶性变。

3 讨 论

Madelung病于1846年由Brode首次报道，后由Madelung描述总结了35例病例，并正式命名为Madelung病。此病还有诸多称谓，如多发性对称性脂肪堆积症(multiple symmetric lipomatosis，MSL)、良性对称性脂肪过多症(benign symmetric lipomatosis，BSL)、Launois-Bensaude病、对称性腺样脂肪过多症(symmetrical adenolipomatosis)、良性对称性脂肪过多症(benign symmetrical lipomatosis)、弥漫性对称性脂肪瘤病(lipoma diffusa symmetrica)、单纯性无痛性脂肪过多症(lipomatosis simplex indolens)等[20]。Madelung病发病罕见，病例报道多来自意大利、西班牙和法国，提示可能在地中海地区发病率相对偏高。文献报道意大利发病率为1:25 000，年龄30～60岁，性别差异明显，男女比例为15～30:1[1,11]。

Madelung病临床表现为体表外形的特殊改变，因大量脂肪组织弥散性、对称性堆积在头颈部、枕部、肩部、背部和胸部所致，并可沿颈部肌肉间隙向深部延续，弥漫分布[9]。堆积的脂肪组织可引起颈部活动受限，逐渐推挤周围组织器官，如压迫气管引起阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，影响正常呼吸；压迫食管影响吞咽；压迫神经引起神经功能障碍。声音嘶哑或发音障碍既可能是因为喉部声带直接受压、也可能是喉返神经受累所致。此外，还有本病直接侵犯舌部的病例报道[7]。Madelung病可合并多个内科疾病，如糖尿病、酒精性肝病、甲亢、慢性贫血、高血压及多神经病变等[21-22]。多神经病变可在Madelung病数年后并发，临床表现有感觉、运动以及自主神经受累，组织学改变为进行性神经轴索萎缩，而酒精性神经病变的组织学特征是神经轴索变性和脱髓鞘，而且在非酗酒的患者中也可发现轴索的萎缩，因此此病不能完全用酒精性损害解释[23]。

根据病变的解剖部位Madelung病可分为3型[17]：1型(Madelung disease)，主要累及颈项背部，导致“马项圈”样或“水牛背”外貌，患者多有酗酒史；2型(Launois-Bensaude syndrome，LBS)，无酗酒，主要累及肩部上臂、胸部(亦可见于腹部或背部)，所谓“假性运动员体型”；3型(gynecoid，女性化型)：可有男性乳房女性化、或累及腰部、骨盆。目前文献报道多以1型为多。

Madelung病病因目前不明，大多数病例为散发而非家族性，因此可能为基因后天变异所致。由于本病的发病部位多为棕色脂肪的主要分布区，而且细胞培养及电镜检查超微结构分析也证实病变组织主要为棕色脂肪细胞。所以常认为此病是一种起源于棕色脂肪的类肿瘤样病变。病变组织表达解偶联蛋白(UCP，uncoupling protein)1、2，这是棕色脂肪的特异表达蛋白。棕色脂肪细胞内含有丰富的线粒体，长期酗酒等因素可使线粒体中某些与脂肪代谢有关的大分子发生基因突变，造成脂肪分解代谢障碍，由于脂蛋白脂酶活性下降，导致肾上腺素刺激的脂肪溶解过程减少[2,4,12]，线粒体DNA突变[2,19]，棕色脂肪细胞对称性的去神经支配，导致脂肪组织肥大[2]，脂肪细胞呈瘤样增生。此病还可能与脂肪代谢相关因素变化有关，如高血压、高胰岛素水平及甲状腺功能紊乱、高尿酸血症、血肝脏转氨酶水平升高等。

Madelung病应根据体检、病变部位、脂肪组织的分布特点、患者年龄和性别以及有无酗酒史等进行综合性诊断。有文献报道此病有中/重度饮酒史者高达88%[24]。诊断要点强调病变为弥漫性、对称性、无痛、不可逆的脂肪沉积。因为脂肪组织对颈部的压迫，可能发生吞咽困难、吞咽痛或声音嘶哑。而有部分患者因为呼吸困难或吞咽障碍就医。CT和MRI等影像学检查能鉴别病变中的脂肪成分，对本病的诊断非常有价值，而有经验的影像学专家可以评估脂肪组织的弥散程度、气管压迫情况、脂肪组织内有无血管组织、并判断有无恶变，因此对于制定手术等治疗方案是非常重要的[11,14]；而超声检查对于颈背部等表浅部位病变有一定的诊断作用，但不能判明病变与纵隔脏器的相互关系，因此对于术前方案参考价值有限[10]。组织细针穿刺活检有助于诊断。需要与肥胖症、Cushing综合征、淋巴瘤、唾液腺疾病、水囊瘤、甲状腺肿、气管裂囊肿、血管脂肪瘤、神经纤维瘤、多发性脂肪瘤病等鉴别[5,10]，此外，在HIV接受蛋白酶抑制剂类药物治疗的患者中，还要和药物导致的高甘油三酯、皮下脂肪沉积症相鉴别[25]。

手术为Madelung病首选治疗方法，目的是改善局部畸形和功能障碍[1,24]。由于Madelung病可能导致气道阻塞，需要进行手术治疗[2,26]；此外为解除患者外貌畸形，改善患者心理状态，也应进行手术。切除脂肪为首选，病变体积小者可考虑吸脂手术。因为本病的复发率高，所以外科手术只是一种姑息治疗；而且病变脂肪没有包膜，和正常组织之间没有分隔，因此不宜过于强调手术的彻底性，避免损伤颈部重要的血管神经。有文献报道有患者罹患多个部位达1000个脂肪瘤病变，直径1～20cm，因此有些病例需要分期多次手术[10]。某些药物，如β2激动剂沙丁胺醇(12mg/d)可能延缓病情进展，其机制是促进脂肪分解；卡巴咪嗪可用于Madelung病并发的神经病变。此外，还应进行生活方式干预，长期酗酒的患者应戒酒。

Madelung病发生恶变者非常罕见，但术后复发率高达60%，手术后数月至数年后可能复发，既可在原位、也可在其他部位[8,18]。因此术后定期随访十分必要。此外，还应注意Madelung患者可罹患多神经病变，因为上气道受增生脂肪压迫，且自主神经张力异常，常发生夜间睡眠呼吸骤停，如不及时行手术治疗，可能导致猝死[13]。