卡托普利抑制试验中原醛症最佳诊断指标的探讨

赵玲，王琳，宋烨琼，朱杰，贾晓蒙，臧丽，杨国庆，谷伟军，杜锦，王先令，郭清华，吕朝晖，巴建明，窦京涛，母义明

2016年，中国[1]和美国[2]内分泌学会均推荐卡托普利抑制试验(captopril challenge test，CCT)作为原发性醛固酮增多症(PA，简称原醛症)的确诊试验之一，认为抑制后正常人的血浆醛固酮水平下降大于30%，而原醛症患者不受抑制，且肾素活性(plasma renin activity，PRA)仍处于抑制状态。此外，美国指南在结果解读中进一步指出，CCT后不同亚型包括醛固酮瘤(aldosterone producing adenoma，APA)及特发性醛固酮增多症(idiopathic aldosteronism，IHA)之间醛固酮的反应可能存在差异，即仅在IHA中少数患者可见一定程度抑制。然而，目前国内外指南或专家共识均建议在具有原醛症高危因素的高血压人群中筛查和诊断原醛症[3]，而结果判断及解读中却缺乏原发性高血压(essential hypertension，EH)患者醛固酮水平变化的数据。迄今为止，为数不多且来自国内的研究显示EH患者在卡托普利抑制后醛固酮下降率为2.0%～10.6%[4-7]，原醛症患者的抑制率亦与之相当，即现有证据表明CCT后醛固酮抑制率不能区分原醛症和EH。本研究分析2014年1月－2016年3月在解放军总医院内分泌科诊治的222例高血压患者的CCT结果，探讨不同评价指标在原醛症诊断中的最佳切点及价值，旨在为临床医师更好、更全面理解CCT的临床意义提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月－2016年3月解放军总医院内分泌科诊治的375例高血压患者的临床资料。原醛症纳入和排除标准：①高血压伴或不伴持续性低血钾；②基础肾素活性受抑制且不受体位激发，基础醛固酮水平至少位于正常范围上1/2；③至少一项确诊试验支持原醛症的诊断(包括盐水输注试验及开博通试验)；④醛固酮瘤患者为影像学提示单侧肾上腺占位，术后病理证实为肾上腺皮质腺瘤；⑤特发性醛固酮增多症患者为影像学提示双侧肾上腺增生，口服醛固酮受体拮抗剂治疗有效；⑥排除未行开博通试验者。最终纳入APA 90例，IHA 44例。EH入选标准：①同期收治于解放军总医院内分泌科的高血压患者；②平静状态下于不同时间点规范测量3次血压，血压值均≥140/90mmHg；③除外由肾功能不全、内分泌疾病、大血管病变、药源性因素等引起的继发性高血压患者，可伴或不伴低血钾；④排除未行开博通试验者。根据以上标准，最终纳入EH患者88例。本研究经解放军总医院伦理委员会审查通过，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者于检查前停用醛固酮受体拮抗剂、保钾利尿剂、排钾利尿剂及甘草提炼物4周，停用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、中枢α2受体阻滞剂及非甾体类抗炎药至少2周，若血压难以控制，可使用α受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙离子拮抗剂控制血压。低血钾患者需口服补钾至正常后再行检查。50mg卡托普利(开博通)试验：坐位或站立位至少1h后，口服开博通50mg(中美上海施贵宝制药有限公司)，服药后维持坐位1或2h；服药前及服药后1或2h取血，测定血浆肾素活性、醛固酮和皮质醇。

1.3 血浆肾素活性和醛固酮水平测定 按照计算公式计算CCT后醛固酮抑制率及CCT后肾素上升率。公式如下：CCT后醛固酮抑制率=[醛固酮服药前－醛固酮服药后]/醛固酮服药前×100%，CCT后肾素上升率=[PRA服药后－PRA服药前]/PRA服药前×100%。计算服用卡托普利后血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)。采用放射免疫测定法(试剂盒购自北京北方生物技术研究所)测定血浆肾素活性和醛固酮水平，批内及批外变异系数分别小于10%及15%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；偏态分布资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验。采用ROC曲线分析CCT后醛固酮抑制率、醛固酮绝对值和ARR对原醛症的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同类型高血压患者的一般资料 三组患者年龄、体重指数、血钾和血钠水平差异均有统计学意义(P＜0.05)，组间性别构成、高血压家族史和血压水平差异无统计学意义。与IHA组(53.4±8.9岁)比较，EH组(47.0±14.3岁，P＜0.05)和APA组(45.8±10.5岁，P＜0.01)年龄更小，但APA组和EH组间差异无统计学意义；三组在性别构成上差异无统计学意义，但IHA组男性较APA组更多见(P＜0.05)；A PA组体重指数(25.3±3.1)明显小于EH组(26.6±3.8，P＜0.01)和IHA组(27.7±3.6，P＜0.01)；APA组与IHA组血钾均低于正常，但APA组与IHA组间差异无统计学意义；三组血钠均在正常范围，但APA组明显高于IHA组和EH组(P＜0.05)，而IHA组明显低于EH组(P＜0.05，表1)。

2.2 CCT前后醛固酮水平及肾素活性

表1 三组患者一般临床特点比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics in 3 groups of patients

2.2.1 CCT前 APA组血浆醛固酮水平明显高于EH组[522.5poml/L(429.0，691.3)vs.465.8poml/L(362.6，567.6)，P＜0.01]，EH和IHA两组间差异无统计学意义；PA组(APA组和IHA组)肾素活性处于抑制状态，APA组、IHA组和EH组分别为0.2(0.05，0.4)、0.2(0.1，0.4)和1.9(0.6，4.1)；PA组ARR明显高于EH组，APA组、IHA组和EH组分别为82.2(34.9，150.8)、119.8(48.5，189.9)和9.3(0，24.1)。原醛症中APA和IHA两组间血浆醛固酮水平、肾素活性及ARR差异均无统计学意义(表2)。

2.2.2 CCT后 PA组醛固酮水平明显高于EH组(P＜0.01)，APA组醛固酮抑制率[0.3%(–10%，10%)]明显低于EH组[4.0%(–6%，15%)，(P＜0.01)]，而IHA组[0.7%(–10%，14%)]则明显高于EH组(P＜0.05)。PA组的醛固酮抑制率明显低于EH组(P＜0.01)。PA组肾素活性较试验前无明显激发，肾素活性上升率明显低于EH组(P＜0.05)，APA组、IHA组和EH组分别为0(0，1)、0.25(0，1)和0.97(0.23，2.27)，APA与IHA组间差异无统计学意义。PA组ARR明显高于EH组(P＜0.01)，APA组、IHA组和EH组分别为78.7(27.4，227.5)、62.7(27.1，153.5)和3.8(1.8，11.9)，APA与IHA组间差异无统计学意义。原醛症APA与IHA组间在血浆醛固酮水平、肾素活性、醛固酮抑制率、肾素活性上升率及抑制后ARR等差异均无统计学意义(表2)。

表2 三组卡托普利抑制试验前后的醛固酮浓度及肾素活性比较Tab.2 Comparison of plasma aldosterone concentrations and rennin activity before and after CCT among 3 groups

2.3 CCT后醛固酮绝对值、醛固酮抑制率、肾素活性上升率、肾素活性上升率联合醛固酮抑制率和ARR对原醛症的诊断价值 CCT后三组醛固酮绝对值、醛固酮抑制率、肾素活性上升率及ARR均有不同程度的重叠(图1－4)，提示任何单一指标的诊断价值都存在局限性。以醛固酮绝对值、醛固酮抑制率、肾素活性上升率、肾素活性上升率联合醛固酮抑制率和ARR为检测变量，以是否PA为状态变量，定状态变量值为1，建立ROC曲线。结果显示，CCT后醛固酮绝对值、醛固酮抑制率、肾素活性上升率、肾素活性上升率联合醛固酮抑制率和ARR的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.703、0.575、0.318、0.616和0.901(表3、图5)。取曲线最左上方的点即敏感度和特异度之和最大为最佳诊断切点，结果显示CCT后醛固酮绝对值、醛固酮抑制率、肾素活性上升率、肾素活性上升率联合醛固酮抑制率和ARR的临界值分别为417.2、2.9、–0.44、0.53和22.7[PAC单位采用ng/dl，1pmol/L=27.7ng/dl；PRA单位为μg/(L·h)]，敏感度分别为81.7%、10.1%、95.5%、62.4%和81.7%，特异度分别为51.1%、97.8%、7.8%、60.4%和87.7%(表4)。

图1 卡托普利试验后三组患者醛固酮浓度散点图Fig.1 The scatter diagram showing post-PAC in patients with EH, APA and IHA

图2 卡托普利试验后三组患者醛固酮抑制率散点图Fig.2 The scatter diagram showing PAC SP-CCT in patients with EH, APA and IHA

图3 卡托普利试验后三组患者肾素活性上升率散点图Fig.3 The scatter diagram showing PRA IP-CCT in patients with EH, APA and IHA

图4 卡托普利试验后三组患者血浆醛固酮/肾素活性比值散点图Fig.4 The scatter diagram showing Post-ARR in patients with EH, APA and IHA

表3 诊断原发性醛固酮增多症时CCT不同判断标准的曲线下面积Tab.3 The area under the ROC curve of different judgements in CCT for PA

图5 卡托普利试验后不同判定指标诊断PA的ROC曲线Fig.5 ROC cures of different judgements in CCT for PA diagnosis

表4 CCT后不同判断标准对原醛症的诊断敏感性和特异性Tab.4 Diagnostic accuracy of different judgements in CCT for PA

3 讨 论

CCT因具有不增加体液容量负荷及心脏负担、不导致血压明显波动、结果不受盐摄入水平影响、操作简单及时间和花费更少等特点，已成为国内临床实践中广泛使用的原醛症确诊试验之一。然而，目前国内外指南或专家共识关于CCT后原醛症的判定标准并不明确，临床实践中甚至还存在认识误区，即将CCT后醛固酮抑制率不足30%作为诊断原醛症的判定标准。

事实上，中国专家共识及美国指南仅明确指出了CCT正常人的判断标准即醛固酮水平下降大于30%，原醛症患者只是表述为仍处于不受抑制状态。指南不仅没有就“不受抑制状态”进一步解读，更没有提及EH可否被抑制以及受抑制程度。因此，解读CCT结果尤其是鉴别原醛症和EH时可能面临困境。关于EH患者服药后醛固酮下降情况，国内多家医院报道抑制率为2%～10%，原醛症与之相当，为0.8%～17.4%[4-7]。本研究发现EH、APA和IHA患者CCT后醛固酮抑制率分别为4.0%、0.3%和0.7%，与国内其他研究结果相似。应用ROC曲线确定其最佳诊断切点为2.9%，敏感性和特异性分别为10.1%和97.8%。针对正常人群CCT后醛固酮抑制率的研究国内报道少见，李岩岩等[6]发现醛固酮抑制率为47.7%。Song等[8]报道有25%(5/20)的正常人醛固酮抑制率小于30%，并指出如把CCT后醛固酮抑制率30%作为切点，可能导致部分高血压患者被误诊。因此，根据本研究和国内其他研究结果可以得出以下结论：首先，CCT后EH患者醛固酮抑制率远低于30%，临床上仅凭醛固酮抑制率难以鉴别低肾素性高血压和原醛症；其次，CCT后正常人群醛固酮下降率大于30%，并不意味着低于30%可以作为原醛症的诊断切点；第三，解读CCT结果时，须结合患者的临床特点如是否为原醛症高危人群，这样有助于低肾素性高血压和原醛症的鉴别。

在临床实践中，有人采用CCT后醛固酮绝对值作为原醛症的诊断指标，其中日本内分泌学会指南推荐将CCT后醛固酮＞408pmol/L作为确诊标准[9]。早在1983年，Lyons等[10]首次应用25mg卡托普利进行原醛症诊断研究，以服药后2h血浆醛固酮水平大于416pmol/L为切点，其诊断敏感性和特异性分别为91.7%和100%。此后，有关CCT后醛固酮切点的研究越来越多，总体上各实验室结果及诊断效率不尽一致。Rossi等[11]将卡托普利后醛固酮切点定为385.0pmol/L，李岩岩等[6]报道中国西南人群的切点值为454.2pmol/L，其敏感性分别为69.6%和82.9%，特异性分别为74.0%和94.3%。本研究显示以CCT后血浆醛固酮大于417.2pmol/L为诊断切点，敏感性为81.7%，特异性为51.1%，与上述国内外研究结果相似。

关于CCT的临床应用价值，国内外还有研究评估了CCT后ARR的诊断效率。目前，国外研究显示CCT后ARR最佳切点为20～35，敏感性59.0%～79.2%，特异性82.8%～91.0%[12-15]。然而，Westerdahl等[16]发现CCT(25mg)后ARR的诊断价值并不优于基础ARR，还认为该试验不适宜作为原醛症的确诊试验。国内研究则显示最佳切点普遍高于国外，波动在30.0～42.2，敏感性76.7%～88.7%，特异性84.8%～99.0%，均认为CCT后ARR可有效用于原醛症的诊断[5,7,17]。此外，日本内分泌学会指南则明确推荐CCT后ARR＞200[PAC单位采用pg/ml，PRA单位采用ng/(ml·h)]作为原醛症的确诊指标[9]。本研究显示CCT后ARR最佳切点为22.7，敏感性为81.7%，特异性为87.7%。尽管诊断切点低于国内其他研究，但敏感性和特异性与国内外其他研究一致。

总之，本研究发现，CCT后高血压患者醛固酮抑制率远低于30%，仅凭醛固酮抑制率难以鉴别低肾素性高血压和原醛症；CCT后不同判断指标对原醛症的诊断价值存在较大差异，CCT后ARR优于醛固酮绝对值、肾素上升率联合醛固酮抑制率、醛固酮抑制率和肾素上升率等指标。解读CCT结果时不仅要结合患者的临床特点(是否为原醛症高危人群及立位ARR提示原醛症)，还要考虑不同实验室因检测方法、样本量大小、入组标准、研究对象种族和地域等不同而导致的差异。