北京市体检人群平均血红蛋白浓度与糖尿病的关系

陶丽新 毛 琦 郭秀花孙殿钦 田飞飞闫 炎

(1.首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100069；2.首都医科大学公共卫生学院预防医学 2012 级，北京 100069； 3.首都医科大学公共卫生学院预防医学 2014 级，北京 100069；4.首都医科大学电力教学医院健康管理部，北京 100073)

糖尿病已经成为威胁我国人民健康的三大慢性非传染性疾病之一。我国先后开展的多次流行病学调查研究[1-4]显示，糖尿病患病率增长十分迅猛，从 1980 年的 0.7%[1]到1992 年的 2.3%[2]， 至2010 年已跃升至 11.6%[3]。尽管每次调查采用的样本分析方法以及糖尿病诊断标准不完全相同，但中国糖尿病及其相关病死率正迅速增长这一现状不容忽视[4-5]，因此预防糖尿病的发生十分重要。糖尿病的发病机制与很多生物标志物有关。既往研究[6]表明体内长期微炎性反应状态是2型糖尿病胰岛素抵抗的主要原因，体内长期微炎性反应状态在刺激血管内皮细胞损伤的同时，增加了胰岛素抵抗程度，循环加重了体内高血糖状态。而高血糖状态可能会影响红细胞的理化性质。平均血红蛋白浓度一般作为贫血的指标[7]，有研究[8]显示平均血红蛋白浓度与代谢综合征有关。尚无平均血红蛋白浓度与糖尿病的关联研究，本研究利用纵向数据资料，基于二次推断函数进行建模分析平均血红蛋白浓度水平与糖尿病间的关系，有助于预示风险，为糖尿病的预防提供参考。相比于广泛用于建模的广义估计方程，二次推断函数的优势在于可以进行拟合优度检验，以评价模型效果，选出最优模型[9-10]。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以北京小汤山医院体检中心和北京电力医院2006-2015年的体检人群为基础，采用立意抽样的方法选取固定单位人员，以档案号为唯一标识，将历年的数据信息合并、整理。二次推断函数分析分别将2006-2009年、2010-2012年和2013-2015年记为时间段T1、T2和T3。(1)纳入标准：年龄≥18岁，二次推断函数选取3个时间段均参加过体检(若在同一个时间段体检多次， 则选取该时间段第一次体检数据)且基线T1未患糖尿病的人群。(2)排除标准：排除既往史包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)心绞痛、心肌梗死，冠状动脉搭桥术后、冠心病支架术后等心血管疾病、心血管病术后及贫血的体检者。

1.2 调查内容

调查内容包括一般人口学特征，身高、体质量、血压测量，血常规检查，血液生物化学检查。 体检人群均为空腹至少10 h后，在次日早晨测量身高、体质量、血压，采集空腹血测定血红蛋白浓度、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、总胆固醇(total cholesterol， TC)、三酰甘油(triglycerides， TG)等指标。

1.3 诊断标准

本次研究采用《中国 2 型糖尿病防治指南》[11]中的标准，具备以下3 项标准中的 1 项即诊断为糖尿病：①已出现糖尿病症状(高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体质量下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现)加上随机血糖监测≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖负荷后 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.4 统计学方法

1.5 模型拟合及效果评价

按照四分位数将平均血红蛋白浓度分成4组(Q1组：P75)，以Q1组为参照对象，利用单变量二次推断函数筛选与糖尿病发生相关的混杂因素，将差异有统计学意义(P<0.05)的混杂因素放到多变量二次推断函数模型中进行控制分析，以得到校正了混杂因素后平均血红蛋白浓度与糖尿病发生的相关性。

2 结果

2.1 一般情况

按照筛选标准，研究最后纳入研究对象6 658人，研究对象 2006-2009年，2010-2012年， 2013-2015年各指标的情况详见表 1。其中男性 4 454 人，占总人群 66.90%；女性 2 204人，占33.10%。2010-2012年按照诊断标准被诊断为糖尿病的研究对象有181人，占总人群的 2.72%。2013-2015 年，被诊断为糖尿病的研究对象有 244人，占总人群的 3.66%。

2.2 相关分析

2.2.1 单变量二次推断函数分析

利用单变量二次推断函数筛选与糖尿病发生相关的平均血红蛋白浓度与其他指标。依据卡方(chi-square，χ2)值、赤池信息量(Akaike information criterion， AIC)和贝叶斯信息度量(Bayesian information criterion， BIC)进行拟合优度检验，为各个变量选取了拟合程度最好的作业相关矩阵。对于男性，除了 LDL-C外其他指标差异均有统计学意义(P<0.05)。对于女性，除了 体质量指数(body mass index， BMI)外其他指标差异均有统计学意义。

表1 研究对象的一般情况Tab.1 Description of diabetes mellitus related blood indexes

2.2.2 多变量二次推断函数分析

将有统计学意义的指标与平均血红蛋白浓度放入多变量二次推断函数模型进行分析，探讨平均血红蛋白浓度与男性糖尿病发生的相关性。依据χ2值、AIC、BIC 进行拟合优度检验。对于男性组和女性组，一阶自相关矩阵的χ2值、AIC、BIC 均最小，且小于无相关矩阵和等相关矩阵，因此，两组均选取一阶自相关矩阵。筛选结果见表2、3。对男性而言，调整TC、 HDL-C、BMI、 TG、收缩压(systolic blood pressure， SBP)、舒张压(diastolic blood pressure， DBP)和年龄后，以平均红细胞血红蛋白浓度水平第1四分位数(Q1)作为参考组，第2四分位数(Q2)的OR值 以 及 95%CI为1.417 (0.868～2.314)，第3四分位数(Q3)的OR值以及95%CI为2.177 (1.346～3.522)，第 4 四分位数(Q4)的OR值以及 95%CI为 5.574 (3.444～9.020)。

由表3可见，对女性而言，调整TC、HDL-C、BMI、TG、SBP、DBP和年龄后，以平均红细胞血红蛋白浓度水平Q1作为参考组，Q2的OR值 以 及 95%CI为1.058 (0.519～2.156)，Q3的OR值以及95%CI为1.926 (0.861～4.310)，Q4的OR值以及 95%CI为3.814 (1.867～7.789)。

表2 多变量二次推断函数筛选指标结果(男性)Tab.2 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(male)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;TG: triglycerides;BMI: body mass index;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

表3 多变量二次推断函数筛选指标结果(女性)Tab.3 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(female)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;TG: triglycerides;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

3 讨论

二次推断函数估计法(quadratic inference function， QIF)是在2000年提出的，该模型是广义估计方程的优化和完善，避免了选取工作矩阵的问题[12]。QIF克服了广义估计方程的某些缺陷，广义估计方程在选择正确模型时，由于缺乏似然比检验的推断函数，很难评估模型的拟合优度检验。尤其对于偏态数据，很难用广义估计方程进行评估，而QIF具有和似然比检验类似的拟合优度检验，可用AIC和BIC准则对模型进行选择。广义估计方程的参数估计对异常值、缺失值比较敏感，而QIF通过对加权矩阵使用“自动减权策略”，使得即使有异常值的情况下，参数的估计仍然是有效且稳定的[9-10，13]。

糖尿病及其合并症给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担，中国糖尿病医疗总费用在1993 年到 2007 年的短短 15 年里增加了 8 倍[14]。然而，2010 年我国糖尿病患病知晓率仅为36.1%[3]，这更是给糖尿病管理带来巨大挑战。而发现与糖尿病相关联的血液指标对其实施早期预防具有重要意义。

平均红细胞血红蛋白浓度与糖尿病之间的确切生理学机制尚不清楚。多项研究[15-17]表明，处于高血糖环境会使红细胞的理化性质会发生改变。红细胞膜表面蛋白质的氧化糖基化可能会导致细胞膜流动性下降[18-19]，红细胞脆性及黏附性增加[20]，溶血概率增加，此外，Li 等[21]还观察到糖尿病患者红细胞易聚集，而发生于体内外的溶血或者红细胞聚集都可能会导致测定的平均血红蛋白浓度的升高[22]，这些研究[15-19]结果支持了本研究得出的平均血红蛋白浓度与糖尿病发生具有相关性的结论。此外，平均血红蛋白浓度与血清铁蛋白浓度呈正相关[22]，其在一定程度上反映了体内铁储存量，而铁代谢情况会对血糖平衡造成影响，铁超负荷会引起胰岛素抵抗以及胰岛素的合成与分泌从而损伤胰岛素分泌功能和葡萄糖耐量，使血糖升高[13， 24-26]，可能是血红蛋白浓度与糖尿病发生具有相关性的内在原因。

本研究采取二次推断函数方法发现平均血红蛋白浓度与糖尿病发生具有相关性，对平均血红蛋白浓度与糖尿病发生相关性的探讨，可为糖尿病的预防提供参考。然而本研究也存在一定的不足，没有同时考虑与糖尿病有关的生活方式、遗传史等因素，后续研究将收集更加全面的信息，调整潜在的混杂因素，准确估计平均血红蛋白浓度和糖尿病的关系。