中老年人群急性单发性创伤性颅脑损伤相关性凝血病的临床分析

李力卓 何松柏 赵格晶娃

(1.首都医科大学宣武医院急诊科 国家老年疾病临床研究中心，北京 100053；2.中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004;3.首都医科大学第一临床医院15级长学制临床医学专业(儿科)，北京 100053)

颅脑创伤后常出现严重的凝血功能紊乱，发病率为30%～40%[1]，常常在创伤后引起血液的高凝或者低凝[2]，对患者造成二次损害，增加患者的病死率和病残率[3]。颅脑损伤程度是创伤性凝血病的独立危险因素，而不同类型的颅脑损伤也会引起相应的凝血指标的改变[1]。中老年人凝血功能常随着年龄的增加呈现高凝状态[4]，然而中老年危重患者的凝血功能多表现为低凝[5]。针对中老年患者颅脑创伤性凝血病的变化特点和相关机制，国内论述较少，笔者基于对单发性颅脑创伤患者临床资料的相关分析，探讨中老年患者颅脑创伤后凝血障碍的变化特点和病理机制，有助于指导中老年患者颅脑创伤性凝血病的诊疗，改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将收集于首都医科大学宣武医院和中国医科大学附属盛京医院的发病于2014年7月至2016年6月的144例急性单发性颅脑创伤患者的资料进行回顾性分析，纳入标准为：①必须明确为损伤为单发性颅脑损伤(头部简明损伤评分≥3分合并其他部位评分<3分的患者[6])；②须存在明确颅脑外伤史；③患者入院诊疗时尚处于损伤的急性期内。排除标准：①伤后短时间内给予大量补血、补液的患者；②伤后立即出现酸碱平衡紊乱的患者；③既往存在相关血液病病史或受伤前1周服用过抗凝药物；④外伤前存在其他系统相关疾病如肝、肾功能障碍等；⑤其他影响患者凝血功能的因素。

按照1∶2的比例将144例患者配组分为中老年患者组和非中老年患者组，其中患者年龄≥50岁定义为中老年患者组，年龄在50岁以下者为非中老年患者组[7]。中老年患者组49人，平均年龄(59.29±7.63)岁。非中老年患者组95人，平均年龄(33.96±5.56)岁。男性患者116例，女性28例。其中重度损伤 62例[格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)3～8分]，中度28例(GCS 9～12分)，轻度54例(GCS 13～15分)。手术患者121例，非手术患者23例，其中手术患者术中出血量<400 mL者92例，出血量400～800 mL者21例，超过800 mL者8例。颅脑创伤后急性期内出现凝血异常的患者50例，发病率为34.72%，基本与文献报道[1]相吻合，其中出现单个凝血指标异常者31例，同时伴多个凝血指标异常者19例。

1.2 方法

1)检测方法：所有患者均采集受伤后 3 d内空腹外周静脉血，离心血浆后检测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，血小板计数(platelet count，PC)等相关凝血指标。

2)诊断标准：所有凝血指标均以本院检验科提供的参考值作为检测标准，超过或低于凝血指标参考值范围即认定为凝血异常，其中PT和APTT分别以超过参考值上限3s和10s判定为凝血障碍。参考值范围：PT 11.0～14.3s，INR 0.82～1.15，APTT 31.5～43.5s，Fg 2.00～4.00g/L，PC(100～300) ×109/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计分析。计数资料用频数和百分数n(%)表示，组间比较用Pearsonχ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中老年和非中老年患者急性颅脑创伤后创伤性凝血病的发病率

创伤性凝血病的发生在中老年患者和非中老年患者中差异有统计学意义(P<0.05，χ2=4.11 )，详见表1。由分析可见中老年患者在颅脑创伤后相比于非中老年患者而言更容易出现凝血功能的异常。

2.2 中老年和非中老年患者急性颅脑创伤后与相关凝血指标的关系

2.2.1 中老年患者和非中老年患者急性颅脑创伤后PT、INR、APTT、Fg异常的发生率

PT、INR、APTT、Fg异常在中老年患者和非中老年患者中差异无统计学意义，详见表2。说明PT、INR、APTT、Fg异常并非是决定中老年和非中老年患者急性颅脑创伤性凝血病的发病率差异的主要因素。

2.2.2 中老年患者和非中老年患者急性颅脑创伤后PC异常的发生率

在中老年患者和非中老年患者中，PC异常的发生率差异有统计学意义(P<0.05，χ2=4.68)。详见表3。说明中老年患者在急性颅脑损伤后更容易出现PC异常，进而导致凝血功能的障碍。

表1 中老年患者与非中老年患者颅脑创伤性凝血病的发病率Tab.1 Incidence of craniocerebral traumatic coagulation in the two group n(%)

表2 中老年患者和非中老年患者急性颅脑创伤后PT、INR、APTT、Fg异常的发生率Tab.2 Incidence of PT，INR，APTT and Fg abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

表3 中老年患者和非中老年患者急性颅脑创伤后PC异常的发生率Tab.3 Incidence of PC abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

3 讨论

创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)包括原发性损伤和继发性损伤两部分，其中，继发性损伤主要指TBI后出现脑水肿、脑缺血、进展性出血损伤(progressive hemorrhagic injury,PHI)等。具有PHI的颅脑损伤患者预后更差，文献[8]报道PHI患者病死率约为20%。

丁军等[9]研究发现，年龄和凝血功能异常是PHI发生的危险因素。正常生理状态下，随着年龄的增长，中老年人的凝血功能多呈现高凝状态，一方面中老年人体内蛋白C系统抗凝能力下降，血浆中V因子和Ⅶ因子活性升高，对凝血酶的灭活不足[10]；同时随着年龄的增加，组织型纤溶酶原激活物(tissue abnormal plasminogen activator,t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activitor inhibitor, PAI)活性明显增加，纤溶酶的活性被抑制，引起凝血和抗凝系统的紊乱[11]。另一方面，中老年人血管内膜合成前列环素(prostaglandin I2,PGI2)的能力下降，致使PGI2/血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)比值下调，易引起血小板的聚集和黏附[12]。此外，在老年人体内，血小板磷脂代谢异常和环氧化酶活性增强均可引起血小板集聚功能的亢进，进而导致血栓的形成[13]。

然而，在中老年急性颅脑损伤患者中，其凝血功能则多呈现低凝状态，损伤引起脑组织和毛细血管内组织因子大量释放，外源性凝血途径被过度激活，造成凝血系统和抗凝系统的失衡[14]。随着外伤激活外源性凝血系统，机体的促凝作用被进一步增强，抗凝作用和纤溶作用明显减弱，导致机体凝血功能持续处于高凝状态。伴随疾病的进展，大量凝血因子和血小板被消耗，中老年患者外伤后很快呈现先高凝后低凝的出血倾向，甚至诱发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。因此在中老年颅脑外伤性凝血病的发病过程中，主要表现为过度消耗的凝血功能障碍。在本研究结果中PT、INR、APTT、Fg的异常在中老年患者和非中老年患者中差异并无统计学意义，而血小板异常则差异有统计学意义，说明相对于凝血因子的过度消耗，血小板的异常在中老年患者颅脑外伤性凝血病中发挥主要作用。

Schnüriger等[15]研究表明TBI患者常伴有血小板减少，若血小板计数值<100 000/mm3则死亡风险可达到90%，血小板计数值<175 000/mm3是TBI出现进展性出血损伤的重要危险信号，血小板减少与TBI后进展性出血相关，是TBI病死率的一个独立预测因素。正常情况下，随着年龄的增长，血小板数量呈现出减少的趋势，而集聚和黏附的功能则表现为亢进的状态。而在中老年颅脑外伤的患者中，血小板的数量和功能相较于非中老年患者均被进一步抑制。血小板数量的减少不仅仅在于凝血启动过程中血小板的过度消耗，同时外伤后各种炎性反应因子和骨髓抑制也是引起血小板数量减少的相关因素[4]。而血小板功能的减退主要与以下因素有关：(1)外伤后环氧化酶的活性减弱，TXA2的合成与释放被抑制，血小板集聚功能下降[16]；(2)颅脑外伤后促进相关神经体液因子的释放，引起血小板黏附、集聚功能的减退[17]。

中老年患者颅脑外伤性凝血病主要是由凝血因子和血小板过度消耗引起的凝血功能障碍，其本质在于促凝、抗凝和纤溶三大系统的失衡。血小板数量和功能的明显减退是中老年患者颅脑外伤性凝血病的突出特点，对于指导该类患者的诊疗及判断预后具有一定的临床价值。研究提示针对中老年颅脑外伤患者，在纠正凝血障碍的过程中，输注含有适量血小板的血液制品，有助于改善患者的病情和预后。