基于关联规则和复杂系统熵聚类的周乃玉教授治疗类风湿关节炎的用药规律

邵培培　杨卫彬　谢幼红

【摘 要】目的：对国家级名老中医周乃玉教授治疗类风湿关节炎的处方用药进行分析，总结出高频用药及配伍组合。方法：收集周乃玉教授治疗类风湿关节炎的处方，录入中医传承辅助平台，采用该软件集成规则分析、改进的互信息法等数据挖掘方法，分析周乃玉教授治疗类风湿关节炎的用药经验。结果：对筛选出的280首处方进行分析，确定处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则，挖掘出高频药物，常用药物组合，16个核心组合和8首新处方。结论：周乃玉教授认为类风湿关节炎发病的内因是脾肾阳虚、气血不足，外因中寒湿之邪为主要的致病因素，同时十分重视痰浊瘀血、肝气郁结在类风湿关节炎发病中的作用。治疗上强调扶正固本，以调补气血为先、重视温补脾肾，同时将化痰逐瘀贯穿始终，辅以疏肝理气。中医传承辅助平台系统对于分析名老中医处方用药规律具有重要的实用价值。

【关键词】 关节炎，类风湿；周乃玉；用药规律；关联规则；复杂系统熵聚类；中医传承辅助平台

Professor ZHOU Naiyu's Medication Rules in Treating Rheumatoid Arthritis based on Association Rules and Complex System Entropy Clustering

SHAO Pei-pei，YANG Wei-bin，XIE You-hong，WANG Bei

【ABSTRACT】Objective：To analyze the prescribed drugs for rheumatoid arthritis（RA）by Professor ZHOU Nai-yu，a national famous physician of traditional Chinese medicine（TCM），and to summarize the compatibility of high-frequency drugs.Methods：Professor ZHOU Nai-yu's prescriptions for rheumatoid arthritis were collected and input into the auxiliary inheritance platform of TCM.Data mining methods such as integration rules analysis，improved mutual information method are used to analyze his experience in the treatment of rheumatoid arthritis.Results：After the two hundred and eighty selected prescriptions were analyzed，there were sixteen core combinations and eight new prescriptions excavated.Conclusion：Professor ZHOU Nai-yu believes that the internal causes of rheumatoid arthritis are yang deficiency of spleen and kidney and deficiency of qi and blood，and the pathogenic factors are cold and dampness，and meanwhile the roles of phlegm and stagnation of blood and stagnation of liver qi should be focused in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.In the treatment，we should emphasize strengthening the whole body and regard regulating qi and blood as the priority，paying attention to warming and tonifying the spleen and kidney.At the same time，removing phlegm and stasis should be done in the whole process of treatment，as well as relieving qi stagnancy in liver.TCM inheritance platform system has important practical value for analyzing the prescriptions of famous TCM physicians.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；

ZHOU Nai-yu；medication rules；association rules；complex system entropy clustering；TCM

inheritance platform

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、侵蚀性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。本病目前尚无根治的方法，西医治疗的主要目的是改善症状，防止和减少关节骨的破坏，尽量保持关节功能[1]。治疗上主要应用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药及生物制剂，但其价格昂贵，长期服用有肝肾功能异常、胃肠道溃疡或出血、骨质疏松等严重不良反应。RA属中医学“痹病”范畴，焦树德等[2]确立了“尪痹”的病名。中医学对痹病的治疗积累了丰富的诊疗经验，其应用个体化的辨证论治，多靶点、多层次地作用于机体，在缓解症状、防止复发及安全性等方面具有一定的优势。

周乃玉教授是国家级名老中医，全国第三、四、五批中医药专家学术经验继承带教指导老师。她曾先后跟随王大经、王为兰等多位著名中医风湿病学专家学习，从事中西医结合治疗风湿病工作50余载，对RA等疾病积累了丰富的临证经验，见解独到。本研究采用中医传承辅助平台系统软件对周乃玉教授治疗RA的病案进行研究，挖掘其治疗RA常用的药物频次、核心药对，总结隐含在处方中的用药规律并发现新处方，从而归纳周乃玉教授治疗RA的临床用药经验，为中医药治疗RA的辨证论治思路提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方来源 收集周乃玉教授于2015年1月至2016年10月门诊治疗RA患者的病案280例，中药处方280首。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的RA分类标准和评分系统[3]。

1.2.2 中医诊断标准 按照《北京地区中医常见病证诊疗常规》中RA中医诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄≥18岁；③临床资料完整，包括一般情况、辨证分型、治法和处方用药；④服用中药汤剂治疗。

1.4 排除标准 ①合并其他结缔组织病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、重度骨关节炎的患者；

②合并肝、肾、心脑血管和血液系统等严重原发性疾病者；③合并其他恶性肿瘤或精神系统疾病者。

1.5 分析软件 中医传承辅助平台系统（V2.5）由中国中医科学院中药研究所提供[5]。该软件针对中医药数据的特点，采用集成规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，可实现数据管理、查询及分析，分析结果输出及网络可视化展示的功能[6]。

1.6 处方的录入与核对 将上述筛选后的处方录入中医传承辅助平台系统（V2.5）中的“临床采集系统”，并在录入完成后由双人进行数据审查，以保证录入数据的准确性。

1.7 数据分析

1.7.1 频次统计分析 在“组方分析”栏中点击“频次统计”按钮，进行药物使用频次的统计。

1.7.2 组方规律分析 支持度个数（药物组合在所选处方中出现的频次）设置为130，置信度（当A药物出现时，B药物出现的概率）设置为0.9，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序，点击“规则分析”分析所得组合的规则。

1.7.3 新方分析 首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，先设定相关度为8，惩罚度为2，然后点击“提取组合”按钮，发现新组方（核心算法是无监督的熵层次聚类）。

2 结 果

2.1 用药频次分析 本研究收集周乃玉教授治疗RA处方共涉及中药176味，其中使用频次≥50的

药物共22味，将这些药物的使用频次从高到低进行排序，见表1。

2.2 基于关联规则分析的方剂组方规律分析 基于关联规则分析“组方规律”。设置支持度个数为130（支持度约为46%），置信度为0.9，按照药物组合出现的频次从多到少的顺序进行排序，见表2。基于关联规则分析常用药物的关联规则，见表3。

2.3 基于熵方法的方剂组方规律分析 进入“数据分析系统”-“新方分析”-“提取组合”，通过复杂系统熵聚类算法，有16个核心组合，见表4。

在以上核心组合提取的基础上，进一步通过无监督的熵层次聚类算法，得到8个专家认可的新处方，见表5。

3 讨 论

本研究采用中医传承辅助平台软件，运用关联规则和复杂熵聚类方法等分析了周乃玉教授治疗RA的用药规律及经验。经过药物频次统计，使用频次较高的药物有甘草、黄芪、白芍、桂枝、白芥子、穿山甲、片姜黄、防风、熟地黄、防己、全蝎、当归、补骨脂、丹参、白术、骨碎补、柴胡、白鲜皮、威灵仙、附子。基于关联规则分析出处方中经常配伍使用的药物组合有黄芪、甘草；甘草、白芍；黄芪、白芍；甘草、白芥子；黄芪、甘草、白芍；甘草、桂枝；穿山甲、白芥子；黄芪、桂枝；穿山甲、甘草；黄芪、白芥子。基于无监督的熵层次聚类方法共分析出的新处方有：①续断、狗脊、杜仲、伸筋草；②香橼、乌梢蛇、天仙藤、泽兰、猪苓；③连翘、生地黄、刺蒺藜、五味子、太子参、枸杞子；④附子、丹参、当归、白术、北沙参；⑤党参、黄芩、黄芪、半夏、牡蛎、柴胡、龙骨；⑥黄柏、苍术、羌活、片姜黄、独活、桂枝；⑦白芥子、白术、茯苓、北沙参、丹参、威灵仙；⑧知母、姜黄、石膏、干姜、木蝴蝶。

周乃玉教授认为，RA的病因病机多为本虚标实，正虚邪实。本虚主要在于肝脾肾功能失调及气血亏损，标实有寒湿、湿热、湿毒、痰浊、血瘀等。周乃玉教授认为，RA发病最为重要的内因为脾肾两虚和气血不足。脾为后天之本，气血生化之源；肾为先天之本，人身阳气之根。脾肾亏虚，则气血失去先后天滋养，生化无源，不荣则痛；脾肾阳虚，关节筋脉失于温煦，寒湿内生，痹阻关節。故周乃玉教授治疗RA时重视温补脾肾，使阳气得健，阴霾寒凝得以消除；又使气血化生有源，关节筋脉得以濡润，四肢肌肉有所禀受也。此外，周乃玉教授还特别强调肝气郁结在RA发病中的作用。她强调RA以关节疼痛为主要表现，经久不愈，晚期可导致关节变形，常使许多患者情绪悲观抑郁，情志不畅，以致肝失疏泄，气不行血，气血失调，机体抵抗能力降低，邪气乘虚而入，阻滞关节，久而成痹；木郁还可克脾土，脾虚失运，以致水湿、痰浊内生，痹阻关节筋脉；肝郁日久亦可化火，炼液为痰，痰热互结，阻于关节经络。故周乃玉教授治疗RA，尤其是女性RA患者时，特别注重调理气机，强调从肝论治，调理气血。关于RA发病的外因，周乃玉教授特别强调寒湿之邪是主要的外在致病因素。人体脏腑功能受损，气血亏虚，易感受寒湿之邪；或素体阳气亏虚，寒湿内生，寒湿之邪凝滞，痹阻关节筋脉；寒湿日久，可蕴而化热；或素体阳气偏盛，寒从热化，以致湿热壅塞，经络痹阻；湿热不化还可蕴而生毒，湿毒交阻，发为痹病。

周乃玉教授治疗RA的处方中，使用频次较高的药物按功效进行分类，主要集中在四大类。第一类是补虚药。周乃玉教授治疗RA强调“治病求本”“扶正祛邪”，故补虚药使用最多。补虚药中使用频率最高的为补气药，以甘草、黄芪为代表，其次为补血药和补阳药，以白芍、熟地黄、当归、白术、附子为代表。甘草在周乃玉教授治疗RA的常用药物中位居榜首，主要取其具有调和药性、解药毒性的作用。甘草可“解百药毒”（《名医别录》），周乃玉教授临床治疗RA善用附子、全蝎等有毒类中药，此时方中必加用生甘草以解药物毒性。此外，现代药理研究显示，甘草的主要成分是甘草黄酮、甘草酸、甘草多糖、甘草次酸等，具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用[7]。黄芪是周乃玉教授治疗RA最常用的补气药，她认为黄芪不仅能健脾补中益气，生黄芪还能温阳、通阳，可通经蠲痹，祛“诸经之痛”，为治疗阳气闭郁之寒痹要药。若表寒甚者，周乃玉教授常用黄芪配伍桂枝、白芍，即黄芪桂枝五物汤以补气行血、温阳行痹、调和营卫；若里寒甚者，周乃玉教授常用黄芪与附子（肉桂）、川乌或干姜配伍，以益气温阳、散寒通滞。现代药理研究显示，黄芪含有苷类、氨基酸、多糖及微量元素等，具有增强机体免疫功能、抗衰老、保肝、降压、利尿等作用。白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有养血和营、缓急止痛、敛阴平肝的作用。周乃玉教授运用白芍治疗RA，主要强调以下两点：

①白芍可养肝阴、调肝气、平肝阳。周乃玉教授治疗RA强调疏肝理气，常用白芍配伍柴胡、当归以疏肝养血，取逍遥散之意。②白芍可止痛，配伍甘草治疗拘挛性风湿痹痛，配伍川乌或附子治疗寒性风湿痹痛，配伍桂枝、小柴胡汤治疗RA早期营卫气血失调之痹痛。白芍止痛力量较强，其干燥根中提取的有效成分白芍总苷，具有抗炎、镇痛、调节免疫反应等多种药理作用[8]，临床上用于RA的治疗，疗效确切且安全、不良反应少。

本研究中活血化瘀类中药在周乃玉教授治疗RA的常用药物中位列第二，以穿山甲、片姜黄、丹参、骨碎补为代表，可见其十分重视瘀血在RA发病中的作用。她指出外感六淫、内伤七情、饮食劳逸失常均可致邪气痹阻经脉，痹病日久，正气愈亏，邪气深伏，入于经络，伏踞筋骨，血脉凝滞而成血瘀之证。瘀血既是痹病的病理产物，同时又可作为病因引起进一步病理改变，是RA病情缠绵难愈和关节变形的重要致病因素。叶天士《临证指南医案》曰：“初病在经，久病入络，以经主气，络主血。”[9]故治疗时注意将补气活血、逐瘀通络贯穿始终。周乃玉教授强调，临床上血瘀证可单独存在，也可与它证并存，且因病程长短不一、感邪轻重不同，形成的血瘀证亦有轻重差异。RA血瘀证早期瘀血较轻者，表现为关节肿痛或刺痛，部位相对固定，夜间痛甚，或局部皮肤发暗，周乃玉教授常用当归、丹参、鸡血藤、片姜黄、延胡索、骨碎补等活血止痛。病程日久，多顽固难已，可见关节变形，久痛入络，此时非草木之品可以宣达，必借虫类药物活血搜剔通络，使瘀去凝开，经络气血通畅，常用穿山甲、水蛭、蜂房、?虫等活血化瘀通络，或全蝎、地龙等祛风剔邪通络之品。

本研究还显示，解表药在周乃玉教授治疗RA的处方中应用比例较高，位列第三位，其中周乃玉教授常用的是发散风寒药，以桂枝、防风、麻黄为代表；发散风热药中使用较多的是柴胡。桂枝、柴胡、麻黄在《中药学》教材中虽归为“解表药”，均具有发汗解表（肌）的作用，可用于外感风湿、邪郁肌表、流注关节之痹病，使“湿”从“汗”解。但临床上周乃玉教授使用桂枝、柴胡更多的是取其可“调理气血”之功；运用麻黄，还取其可“逐寒”之用。《素问·调经论篇》中有云：“人之所有者，血与气耳。”[10]气血调顺，则百病不生，气血凝滞，则经脉不通，痹阻关节，发为痹病。周乃玉教授认为，气血痹阻、不通则痛是RA最主要的病机之一。在RA不同的病程阶段、不同的中医证候，周乃玉教授往往从调补气血入手，她认为“调补气血”就能消肿止痛，并贯穿治疗始终。常用方剂以桂枝汤作为调营血基本方，以小柴胡汤作为调气基本方，临床随证加减，灵活应用。

排在药物功效分类第四位的是祛风湿药，其中祛风湿清热药和祛风湿散寒药运用比例均较高，代表药为防己、穿山龙、威灵仙，临床使用需辨证施治。防己味辛能散，苦寒泻降，清热消肿止痛力量强。穿山龙味苦性微寒，周乃玉教授临床常用之与白鲜皮相须为伍，增强清热祛湿、通络止痛之力，对于RA急性期关节红肿热痛，尤以下肢膝、踝关节肿痛或关节肿痛伴有皮疹者效佳。

此外，化痰药中以白芥子使用最多，周乃玉教授用白芥子，取其辛温气锐，性善走窜，又能通行透达经络，能化寒湿凝聚之老痰，有豁痰利气、搜筋间骨骱注痰之功。常与穿山甲配伍，利气豁痰、活血消肿止痛，两者对于RA痰瘀互阻者疗效极佳。此外，周乃玉教授亦用白芥子与麻黄配伍，两者合用解表散寒、行水消肿、散阴疽消癥结，用于治疗RA属风寒湿痹阴雨天加重者。

基于关联规则分析得到核心药物组合，即药对。总体来看，本次统计常用的药对以益气健脾、益气养阴、益气养血、活血化痰功效为主，符合周乃玉教授治疗RA注重扶正固本的思想。其中有一些是显性规律，如甘草-白芍、甘草-桂枝、桂枝-白芍、甘草-白芍-桂枝，为桂枝汤组合，具有和营散风、温通血脉、散寒除湿之功。小柴胡汤可疏调气机之郁滞，补中扶正。周乃玉教授临床中常用桂枝汤与小柴胡汤合方治疗RA早期、病位在上肢的痹病，使营卫气血调和、血脉筋骨通利，邪去正安。黄芪-白芍、黄芪-桂枝、黄芪-白芍-桂枝为《金匮要略》黄芪桂枝五物汤组合，具有益气温经、和血通痹的功效。周乃玉教授善用生黃芪补肺脾之气，又可通经蠲痹，配合桂枝汤可使气血调畅、阴阳相贯、邪气外达、血脉筋骨得以滋养，用于治疗气血运行不畅、痹于肌表所致的血痹病。甘草-防风、黄芪-防风、黄芪-甘草-防风为《医方聚类》玉屏风散组合，具有益气固表止汗的功效，周乃玉教授用之治疗风寒湿侵、表虚自汗、腠理不固的RA患者。黄芪-当归为李东垣《内外伤辨惑论》当归补血汤组合，周乃玉教授用之以健脾益气通阳，调补气血。本研究总结出的药对有的是已知的周乃玉教授常用的药对，如穿山甲-白芥子，为常用的化痰逐瘀药对。RA病情缠绵难愈，晚期可见关节僵直畸形，痰浊与瘀血结聚于经络关节是其重要原因。周乃玉教授治疗中、晚期RA注重化痰逐瘀，常穿山甲与白芥子合用。唐容川云：“须知痰水之雍由瘀血使然，但去瘀血则痰水自行。”白芥子辛温气锐，善走气分，豁皮里膜外之痰，可祛经络之痰以散结止痛。穿山甲咸凉行血分，可走皮窜肉，活血消癥止痛，两药相须为用，一化痰一活血，一行气分一走血分，能直达病所，使痰瘀去，经络通，气机畅，对于痰瘀互结之证，常起奇效。

基于无监督的熵层次聚类方法，软件最终推算出治疗RA的新处方，共8个。其中有些是被临床印证了周乃玉教授治疗RA的显性经验，例如新方①、新方⑤和新方⑧。新方①由续断、狗脊、杜仲、伸筋草组成，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿的功效，可用于治疗RA肝肾不足型患者。新方⑤由党参、黄芩、黄芪、半夏、牡蛎、柴胡、龙骨组成，该方是周乃玉教授临床中治疗肝气郁结型RA之柴胡加龙骨牡蛎汤的主要组成药物[11]，具有和解少阳、重镇安神、祛痰的功效。柴胡加龙骨牡蛎汤见于《伤寒论》第107条，由小柴胡汤加桂枝、茯苓、大黄、龙骨、牡蛎，去甘草组成，原本治疗伤寒误下伤正，邪陷少阳，枢机不利，而见烦惊谵语之证。此方既能和解少阳，又能重镇安神，且兼有祛痰之功。周乃玉教授运用此方治疗因情绪不畅导致的RA，使枢机畅达，气血调和，邪气疏散，营卫复常，经络通畅，筋骨、脏腑得以滋养，痹痛得以消除。新方⑧由知母、姜黄、石膏、干姜、木蝴蝶组成，具有清热活血、温中和胃的功效，可用于治疗脾胃虚寒、湿浊痹阻经脉、日久化热的寒热错杂之证。对于挖掘出的其他隐性经验的新方，亦具有一定的理论价值，可以扩充中医治疗RA的思路，并为下一步研究提供线索，但其疗效还有待临床进一步证实。

本研究显示，周乃玉教授认为RA发病的内因是脾肾阳虚、气血不足，外因中寒湿之邪为主要的致病因素，同时十分重视痰浊瘀血、肝气郁结在RA发病中的作用。治疗上强调扶正固本，以调补气血为先，又重视温补脾肾，同时将化痰逐瘀贯穿始终，辅以疏肝理气。采用中医传承辅助平台系统软件总结名老中医的学术思想，不仅可以更容易地发现和印证已知的显性经验，还可以避免个人经验的局限性，进一步发现方剂中的隐性用药规律，从而拓宽辨证思路，为临床提供参考和借鉴。该软件可为名老中医学术思想总结提供客观化依据，有利于名中医经验的传承。

4 参考文献

[1] 王辰，王建安.内科学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2015：1159.

[2] 焦树德，杜普云.尪痹的辨证论治[J].中医杂志，1992，33（3）：11-14.

[3] ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2010，69（9）：1580-1588.

[4] 謝阳谷，曹洪欣.北京地区中医常见病证诊疗常规（二）[M].北京：中国中医药出版社，2007：309.

[5] 卢笑晖，单崎玮.基于中医传承辅助系统分析卢尚岭教授治疗头风病用药经验[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（9）：5-9.

[6] 杨洪军，唐仕欢，卢朋.中医传承辅助平台的开发与应用[M].福州：福建科学技术出版社，2013：11-14.

[7] 张利.甘草的药理作用及现代研究进展[J].中医临床研究，2014，6（10）：147-148.

[8] 王红权，詹杰.白芍总苷治疗类风湿关节炎药理作用及机制[J].医药导报，2015，34（2）：199-120.

[9] 清·叶天士.临证指南医案[M].苏礼，等，整理.北京：人民卫生出版社，2006，6：385.

[10] 傅景华，李生绍，蕫瑩，等，点校.中医四部经典[M].北京：中医古籍出版社，1996：67.

[11] 陈爱萍.周乃玉教授巧用柴胡剂治疗风湿病[J].辽宁中医药大学学报，2010，12（11）：147-148.

收稿日期：2017-11-21；修回日期：2018-01-16