聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞计数减少的临床研究

(太原市第八人民医院，山西 太原 030012)

我国结直肠癌发病率逐年升高，严重危害国民健康。目前结直肠癌患者术后5年生存率约为70%，进展期结直肠癌患者术后辅助化学治疗占有非常重要的地位。中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)下降是结直肠癌患者术后化疗的常见毒性，其减少程度和持续时间与患者感染风险密切相关[1]。患者出现发热性中性粒细胞缺乏症(febrile neutropenia，FN)后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟从而降低临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。临床研究表明二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)单次给药可有效升高中性粒细胞绝对值，效果强于传统的重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)多次皮下注射，且作用时间长[2]。但目前未见应用于结直肠肿瘤辅助化疗的报道，本研究通过对接受FOLFOX化疗的结直肠癌患者分组预防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF，对比其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月～2017年9月在山西省肿瘤医院消化科接受术后辅助FOLFOX化疗的结直肠癌患者68例，按随机原则，分为对照组与试验组。对照组32例，男15例，女17例；年龄50～70岁，平均(63.81±4.12)岁；病程1周～5个月，平均(1.24±0.52)个月；高危II期14例，高危III期18例。试验组36例，男17例，女19例；年龄51～70岁，平均(64.01±4.71)岁；病程1周～5个月，平均(1.54±0.48)个月；高危II期16例，高危III期20例。各组患者的性别、年龄、病程等一般情况无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：a)术后病理分期为高危II期或III期的结直肠腺癌患者；b)KPS评分≥70分；c)预计生存时间>6 个月；d)年龄为50～70岁；e)化疗前白细胞总数、中性粒细胞绝对值指标不低于正常值，转氨酶水平≤2．5倍正常值，肌酐水平≤1．5倍正常值，心电图检查大致正常，无其他化疗禁忌证；f)在既往化疗过程中发生过Ⅲ度以上的ANC减少(ANC<0.5×109/L)。排除标准：a)入组前1月内接受过放射治疗；b)既往有器官移植史或严重心脑血管疾病史；c)怀孕期或哺乳期女性患者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者采用FOLFOX4方案治疗2周期，2周为1个周期，具体方案：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962)85 mg/m2静脉滴注2 h(第1天)，左亚叶酸钙(齐鲁制药有限公司，国药准字H20080718)200 mg/m2静脉滴注2 h(第1、2天)，后予5-FU(天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959) 先400 mg/m2静脉推注10～15 min(第1、2天)，后续以600 mg/m2持续静脉滴注22 h(第1、2天)，每2周重复。

对照组：用rhG-CSF注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字S20033040)治疗。于化疗周期第5天，即化疗后48 h，rhG-CSF皮下注射5μg/kg，1次/d，连用14 d，或中性粒细胞降至低水平后，连续2次检查中性粒细胞>5×109/L，则停药。

试验组：用PEG-rhG-CSF 注射液(齐鲁制药有限公司,国药准字s20150013)治疗，于化疗周期第5天，即化疗结束后48 h，PEG-rhG-CSF单次皮下注射100μg/kg。

1.3 疗效和安全性评价标准

根据美国国立癌症研究所抗癌药物骨髓抑制中性粒细胞减少评价标准分0～Ⅳ度。

疗效评价：主要疗效评价各组患者III度以上ANC减少的发生率、持续时间以及各组患者FN的发生率、抗菌药物使用率等。安全性评价：比较两组不良反应发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组均无因ANC减少或FN导致死亡的病例。试验组患者Ⅲ度以上ANC减少发生率及因ANC减少或FN导致的再次住院率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者Ⅲ度以上ANC减少持续时间、抗菌药物使用率及FN发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 不良反应比较

对照组患者使用rhG-CSF后发生骨关节疼痛2例，疲劳、乏力1例次，头晕、头疼1例；试验组患者使用PEG-rhG-CSF后发生骨关节疼痛3例，疲劳、乏力2例次，头晕、头疼1例次，两组不良反应比较差异均无统计学意义(P>0.05)，且经对症处理后均可明显缓解，未见其他严重不良反应。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较 例

3 讨论

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的长效剂型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)而形成的一种蛋白质。较传统rhG-CSF半衰期明显延长，血浆浓度更加稳定。由于分子量大，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，其免疫原性与抗原性降低，不易产生中和性抗体。国外研究结果显示，PEG-rhG-CSF组给药后12 d，所有入组患者的PEG-rhG-CSF 血药浓度均<2 ng/mL，PEG-rhG-CSF早期预防性用药可使ANC减少的发生率降低94%，减少80%的静脉抗菌药物使用，并降低再次住院率[3]。国内研究结果也证实，单次应用PEG-rhG-CSF 比多次应用rhG-CSF更能对中性粒细胞的增殖起到促进作用，更能明显缩短同步放化疗所致中性粒细胞缺乏状况的改善时间，从而降低因中性粒细胞缺乏所致临床风险的发生[4]。本研究也表明PEG-rhG-CSF对接受FOLFOX化疗的结直肠癌患者预防ANC减少的作用强于多次注射rhG-CSF，但发生III度以上的骨髓抑制时，并不能缩短其持续时间。杨晟等[5]研究证明，单次注射PEG-rhG-CSF预防化疗后ANC减少的有效性等同于rhG-CSF的10次连续注射。我国的一项临床研究认为，PEG-rhG-CSF单次用药即可改善患者中性粒细胞减少，保证患者按疗程进行抗肿瘤治疗，尤其是固定剂量给药，有效地简化了化疗诱导的中性粒细胞减少的管理，也减少了患者反复rhG-CSF注射的痛苦[6]。

综上所述，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF 可以降低结直肠癌患者接受FOLFOX化疗时出现ANC减少，和因ANC减少或FN导致的再次住院率，单次注射可以提高患者的依从性，具有一定的临床应用价值。