中医药对乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常的研究进展

温惠红 欧阳学认 陈永旭 李佳颖 王昌俊

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率越来越高，目前主要的治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、内分泌治疗及生物治疗等，而内分泌治疗是降低乳腺癌术后复发和转移风险最为重要并且首先考虑的治疗手段[1-3]。但患者接受长期内分泌治疗阶段会出现多种多样不良反应，其中最严重的不良反应之一就是造成血脂异常，增加了心血管疾病等严重并发症的危险，这严重影响患者的依从性和生存质量[4]。中医药在乳腺癌内分泌治疗不良反应干预方面有独特的优势，但也存在一些问题。

1 乳腺癌内分泌治疗及不良反应

内分泌治疗的方法是根据患者的绝经情况和激素受体表达情况来选择具体的药物来调节患者体内激素水平，其药物主要有以下三大类[5]：①选择性雌激素受体调节剂：通过与ER结合，阻断雌激素对受体的作用，常用药物如他莫昔芬(TAM)、雷洛昔芬(RLX)和托瑞米芬(TOR)等，适用于早期乳腺癌且绝经前激素受体阳性患者[6]；②芳香化酶抑制剂(AI)：抑制芳香化酶的活性，使雄烯二酮及睾酮不能向雌激素转化，主要是卵巢以外的组织和器官分泌，从而降低雌激素水平达到治疗作用，常用药物如阿那曲唑、来曲唑及依西美坦等，适用于绝经后患者或TAM治疗中转为绝经后患者[7-8]；③卵巢功能抑制剂：直接作用靶器官是垂体，通过阻碍其产生卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的通路，从而使卵巢减少雌激素的分泌来达到治疗作用，常用药物如诺雷德。

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，其肿瘤细胞的增殖是通过机体的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)系统来实现的。ER、PR分别结合雌激素和孕激素形成雌激素复合物、孕激素复合物来发生生物学效应，一方面直接影响乳腺肿瘤细胞的增殖，另一方面通过先影响垂体和其他内分泌器官分泌多肽激素或其他因子从而间接影响乳腺癌细胞增殖[1]，而雌激素、孕激素影响肿瘤细胞生长的同时也影响着机体内环境的变化，比如血脂的降解和排泄，见图1。内分泌治疗就是通过药物竞争性的拮抗雌激素、孕激素分别和ER、PR的结合从而抑制或减少雌激素和孕激素的生物学效应,改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内环境，使肿瘤细胞停滞增殖[1，5，9]，从而抑制肿瘤细胞的生长。在这个治疗过程中，人为地改变机体内分泌微环境造成的不良反应多种多样，类似更年期综合征(月经失调、烦躁易怒、潮热出汗、胸闷乏力)、血脂异常、骨质疏松症、血栓性疾病、子宫内膜增厚等已成为主要的不良反应，其中血脂异常已成为内分泌治疗最严重不良反应之一，患者的生存质量严重受到了影响，甚至有些患者不能耐受而中断治疗[10-11]。

图1 乳腺癌与血脂代谢关系示意图

2 乳腺癌内分泌治疗致血脂异常相关报道

血脂异常是乳腺癌内分泌治疗中最重要的不良反应之一，发病率高达85%。多项研究表明[12-13]，雌激素和孕激素的生物学效应有利于血脂的降解和排泄。内分泌药物在乳腺癌患者中的应用过程中，抑制或减少了雌激素和孕激素的生物学效应，相当于降低了体内有效雌激素和有效孕激素(指能发生生物学效应的雌激素和孕激素)的水平，严重影响了血脂代谢。内分泌治疗相关性血脂异常表现为血浆内的胆固醇和甘油三酯发生异常，具体指总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和甘油三酯(TG)上升，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)下降。血脂异常带来的危害性很大，是高脂血症、脂肪肝、血栓性疾病、心脑血管疾病等的重要风险因素[14-20]。同时，研究表明，血脂异常与乳腺癌复发和远处转移密切相关[21-22]。乳腺癌内分泌治疗，由于雌激素和孕激素的生物学效应受到抑制打破了血脂代谢平衡，引起的LDL和TG显著升高，HDL下降，从而发生内分泌治疗相关性血脂异常事件对于乳腺癌患者生活质量来说已经成为突出的问题。

3 内分泌治疗相关性血脂异常的机理

发生的关键是雌激素和孕激素的生物学效应严重受抑制所致血脂代谢失衡，其主要机制可能是[23-24]：机体低密度脂蛋白受体(LDLR)数量的减少。LDLR在肝脏血脂代谢中发挥了重要的作用[25]，见图2。不仅直接影响了低密度脂蛋白胆固醇的降解，同时间接影响了TG的降解和HDL的生成。而内分泌药物竞争性的拮抗雌激素、孕激素分别和ER、PR的结合从而抑制或减少雌激素和孕激素的生物学效应，进而抑制或减少了LDLR的基因的转录和翻译，最终也打乱了血脂代谢平衡。

4 血脂异常的现代医学治疗

临床上使用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类和选择性总胆固醇吸收抑制剂类药物，对于乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常的治疗常选用他汀类药物，但无论哪种药物都会引起一定的不良反应，如消化道反应、肝脏损伤、血小板减少、多尿、肌瘤等症状，严重影响乳腺癌患者的生活质量，降低其依从性，因此不利于长期应用[26-28]。

5 乳腺癌内分泌治疗后相关性血脂异常的中医对策

乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常在中医里并没有确切的病名，属于中医“痰浊”、“血瘀”、“胸痹”、“眩晕”等范畴[4]，本虚标实之证，肝脾肾是最密切相关的三脏，其病机关键是肝郁气滞、脾虚运化失司而致痰浊内生。肝郁、脾虚与痰浊是互相影响的，两者之间具有密切的内在联系。因激素达绝经后水平患者通常首选口服第三代AI ( 阿那曲唑、来曲唑、伊西美坦)，因此选择此类内分泌药物治疗的患者大部分都处于更年期前后，其卵巢功能逐渐减退甚至完全没有的一个过渡时期。《黄帝内经·素问》: 七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也。患者绝经后，肾气渐衰，天癸将竭。而脾为后天之本，统血，为气血生化之源。脾主运化水谷精微，上输于肺，下归于肾。有学者认为，血脂异常的病机关键是脾虚运化失司，升降失常[29]。脾虚与痰浊是互相影响的，两者之间具有密切的内在联系。研究表明，高脂血症的发生与“肾虚”关系密切[30]。而中医肾可归属于下丘脑-垂体靶腺轴，某些下丘脑和垂体激素具有直接或间接地联合调控血脂内环境动态平衡的自稳功能。肾精与脾精互相依存，互相补充。先天之精依赖于后天脾胃运化水谷之精微充养，如服用药物致脾胃虚弱，运化失职，由后天之精不足以充养先天之精，将不可避免的影响肾-天癸-冲任轴，从而导致气滞血瘀痰浊，对应西方医学下丘脑-垂体靶腺轴，然后直接或间接控制血脂平衡的稳态功能[31]，对此诸医家异途同归，达成共识。

图2 基于LDLR途径的LDL降解示意图

中医药治疗乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常遵循整体观念，辨证论治，从而达到 “阴平阳秘，精神乃治”的生理状态。中医药在此病干预方面有独特的优势，不易发生新的不良反应，停药后也不易反弹，明显改善血脂异常的预后和降低其复发率。本病属于肝郁脾虚痰浊之证，现代医家治则多以理气疏肝、健脾化痰为法。

对于单味中药方面的研究：经过长时间的临床观察和对整体动物实验，和药物对总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的影响进行药效研究，进而发现各种中药的作用在不同的环节预防和治疗血脂异常。陈娟等[32]报道了丹参素具有降血脂的作用；梁伟伟等[33]研究山楂有效成分山楂总黄酮、王婧瑜等[34]研究紫苏水提取物中都发现，这些药物都可使总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油下降，并可提高高密度脂蛋白胆固醇，其降脂作用显著而无明显的毒副作用。

对于中药复方方面研究：中药复方因经过辩证论治，故较筛选中药中有效成分或单一有效中药在血脂异常治疗方面优势明显。乳腺癌患者具有肝郁气滞，术后加以内服抗雌激素药物后，脾胃气血虚弱，无以荣养经脉，血行不畅，又脾为生痰之源，故致气滞血瘀痰浊。在乳腺癌内分泌患者中，绝大部分患者均存在不同程度的肝郁脾虚痰浊症状。因此，疏肝健脾化痰法是治疗内分泌治疗相关性血脂异常的重要治疗方法。研究表明[35]，通过对高脂血症患者进行健脾祛湿化痰治疗后，可以明显改善患者的血脂情况，并提示健脾祛湿化痰法能够有效控制高脂血症的临床症状；冷雪、贾连群等[36-37]通过基础研究也证实，脂代谢调节可通过脾运提高低密度脂蛋白受体的表达来实现。盛昭园等[38]运用健脾疏肝降脂汤、孙敬雯等[39]运用化痰脉通片对血脂的基础研究发现，都能显著降低机体的血脂情况。

对于针灸治疗方面的研究：刘迈兰[40]治疗此类病症多以脾胃经的穴位为主，补虚泻实，健脾化痰，多选用足三里、三阴交、丰隆、太冲等穴位，实践证明对血脂的调控可佳。李光华等[41]运用随机对照研究方法治疗高脂血症患者，结果显示运用针刺治疗组比辛伐他汀治疗组更有显著疗效。此外，电针、耳针、针药结合、针灸结合、穴位敷贴、穴位注射、穴位激光照射在临床降血脂治疗中得到广泛应用，各种方法取得了良好效果。

6 存在的问题和对策

治疗乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常又有别于原发性血脂异常，但目前现代医学对两者的治疗方法是一样的，他汀类药物虽然能在某方面降低血脂，但其最大不良反应却又是造成血脂异常，不利于长期使用。而中医则是根据不同患者辨证论治，进行个体化综合治疗，在治疗乳腺癌内分泌治疗后不良反应上提供了新的思路。但中药的多途径、多靶点的治疗特点，决定了它的作用机理的复杂性和未知性，有待深入研究。另外，目前中医药的疗效评价多为个体经验总结，缺乏规范化的临床研究。并且，中药有很多是含植物雌激素的，既可抑制又可促进肿瘤的生长，那么我们应该怎么样使用才能安全有效？其次，乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤，中医辩证选择含植物雌激素中药是否应该根据体内雌激素水平而调整药量？既要控制肿瘤生长，又要减轻内分泌治疗的不良反应，体内激素应该控制在什么水平？中医药治疗乳腺癌内分泌治疗的不良反应临床效果可佳，但相关具体机制尚未明确，如何揭示中医药防治此类血脂异常的机制，开展中医中药的防治研究？这些都要通过我们进行多中心、大量本的临床随机对照研究中反复证实得出。

综上，中医药在干预乳腺癌内分泌治疗相关性血脂异常具有明显优势，但也存在一些问题需要进一步明确。