抗骨增生胶囊联合鹿瓜多肽对骨关节炎血清IL-1β、bFGF、TGF-β及关节液TIMP-1、SOD水平的影响

叶春萍 何 凡 沈翠华 吴丰寅 吴佳佳

(温州医科大学附属第一医院骨科，浙江 温州 325000)

骨关节炎(OA)好发于老年人群，典型病理特征为关节软骨退变，严重时甚至造成关节畸形〔1〕。目前临床关于OA发病机制中较常见的为炎症反应〔2〕，主要包括白细胞介素(IL)-1β、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、C反应蛋白(CRP)等。近年来有研究表明抗氧化指标〔一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)〕、转化生长因子(TGF)-β1、基质金属蛋白酶(MMP)因子与炎症因子存在一定关系〔3〕。抗骨增生胶囊具有活血止痛功效，适用于OA等病症，但关于其对OA作用是否与抗炎有关尚不明确。鹿瓜多肽主要由梅花鹿四肢骨、甜瓜籽提炼而成，能有效抑制炎症介质释放。本研究探讨抗骨增生胶囊联合鹿瓜多肽治疗OA的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1临床资料 抽取2014年2月至2016年2月温州医科大学附属第一医院就诊的OA患者94例，随机数字表法分为观察组与对照组各47例。观察组男27例，女20例；年龄42～75〔平均(59.3±5.2)〕岁；病程1～12〔平均(4.5±1.6)〕个月；体重45～78〔平均(58.6±4.3)〕kg；合并糖尿病12例，高血压15例。对照组男30例，女17例；年龄45～78〔平均(59.6±5.0)〕岁；病程2～14〔平均(4.7±1.5)〕个月；体重44～76〔平均(58.4±4.0)〕kg；合并糖尿病14例，高血压13例。纳入标准：①关节肿痛、上下楼梯等疼痛加剧，X线片、CT检查证实为OA；②入组前4 w无激素、镇痛剂相关药物使用史；③知情同意。排除标准：①肝、肾、肺、心严重病变；②类风湿关节炎、关节间隙明显狭窄、关节肿瘤；③免疫系统疾病、精神异常、认知障碍者；④相关药物过敏者；⑤因用药依从性差等中途退出者。两组年龄、病程等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组采取鹿瓜多肽治疗，鹿瓜多肽注射液(哈尔滨誉衡药业股份有限公司生产，国药准字H23020001)8 ml+5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，1次/d。观察组在对照组基础上加以抗骨增生胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产，国药准字Z10880006)治疗，1.75 g/次口服，3次/d。1个疗程15 d，两组均干预1个疗程。

1.3观察指标 ①临床疗效；②观察记录用药期间患者恶心、皮疹等不良反应情况；③治疗前、治疗15 d后清晨空腹抽取外周静脉血3 ml，常规抗凝干预后提取血清，保存在-20℃冰箱中待测，通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定IL-1β、bFGF、CRP血清炎症因子，通过放射免疫法测定TGF-β1、胰岛素样生长因子(IGF)-1；④治疗前、治疗15 d后分别抽取两组关节滑液3 ml，无菌操作，3 000 r/min离心15 min，上清液提取后保存在-70℃冰箱中待测，通过酶标仪检测两组关节液MMP组织抑制物(TIMP)-1，分别通过硝酸还原酶法、黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法测定关节液NO、SOD、丙二醛(MDA)。

1.4疗效判定标准 临床痊愈：膝骨关节疼痛等症状及体征消失，恢复正常工作；显效：膝骨关节疼痛明显缓解，行走或活动时偶尔轻微疼痛，关节活动障碍改善50%以下；好转：膝骨关节疼痛有所缓解，关节活动障碍改善10%以下；无效：膝骨关节疼痛、活动范围变化不大或加重。总有效率=临床痊愈率+显效率。

1.5统计学方法 应用SPSS19.0软件行χ2、t检验。

2 结 果

2.1临床疗效 观察组治疗总有效率(91.49%，临床痊愈30例，显效13例，好转4例)显著高于对照组(78.72%，临床痊愈24例，显效13例，好转10例，P<0.05)。

2.2治疗前后两组血清炎症因子、TGF-β1及IGF-1水平变化 治疗前，两组血清IL-1β、bFGF、CRP、TGF-β1及IGF-1水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组均明显下降，且观察组明显低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清相关炎症因子、TGF-β1及IGF-1水平和关节液TIMP-1及抗氧化指标比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

2.3治疗前后两组关节液TIMP-1及抗氧化指标变化 治疗前，两组关节液TIMP-1、NO、SOD、MDA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TIMP-1、SOD水平明显上升，NO、MDA水平下降，且观察组上述指标均明显优于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.4不良反应情况 用药期间观察组出现恶心、轻度皮疹症状各1例；对照组无不良反应发生。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

OA基础病变特征为软骨损伤，其发病与力学、生物学因素密切相关〔4〕，软骨细胞及其分泌的细胞外基质、软骨下骨相互影响(分解、合成代谢失衡)最终造成OA〔5〕，而三者失衡是炎症因子、相关基质通过结合特殊受体将信号传送至细胞核，激活炎症因子及MMP转录的结果。

IL-1β在OA发病过程中有重要作用：可以和软骨细胞膜上IL-1R1结合成受体复合物，再通过结合IL-1R辅助蛋白让细胞域之间产生异二聚化，经由C环磷酸腺苷(cAMP)等信息传递系统将IL-1信号激活，促使IL-1水平上升，促炎症发生〔6〕；同时IL-1β与肿瘤坏死因子(TNF)受体因子-6存在一定关联，可连接IL-1R1与κB诱导激酶，最终导致细胞核转录因子-κB被激活〔7〕。bFGF能显著促3T3细胞增殖及有丝分裂，参与组织修复、血管再生过程。bFGF不仅可以促软骨、骨组织形成，而且能有效促毛细血管生成〔8〕。CRP为急性时相反应蛋白，组织损伤等炎症刺激病症发生时其浓度明显上升，是炎症判断敏感指标之一。本研究结果表明鹿瓜多肽注射液能有效改善OA患者炎症症状，与鹿瓜多肽注射液药理作用密切相关：主要含有甜瓜籽多肽、游离氨基酸等成分，其中甜瓜籽多肽不仅能促使骨关节局部毛细血管通透性降低，减少炎症渗出，抑制炎症介质释放及炎症细胞浸润，而且还可以有效降低血液黏度，促局部血液循环，同时抑制前列腺素释放，发挥止痛作用〔9〕。但受OA发病机制复杂影响，单一靶向治疗效果较不理想，常需联合其他作用机制药物治疗，本研究表明中西医结合相比单纯西医治疗在抑制OA患者全身炎症症状上更有优势，与牛玉祥〔10〕研究观点一致。

TGF-β1为促修复细胞因子，OA患者中TGF-β1较高表达，经由结合细胞表面受体对细胞代谢调节，可诱导关节软骨病变，最终导致OA发生。通常OA患者早期TGF-β1处于较高水平状态，且早期TGF-β1水平越高，OA进展越快，这与TGF-β1破坏关节有关〔11〕。IGF-1为细胞调节因子，经由结合细胞表面受体对多种酶激活，可诱导软骨细胞增生，抑制软骨细胞凋亡。本研究结果表明鹿瓜多肽注射液联合抗骨增生胶囊方案能有效减轻TGF-β1破坏骨关节，抑制IGF-1高表达以避免关节骨赘形成，延缓OA进展。MMP能降解相关细胞外基质成分，其中TIMP-1为MMP-3特异性生理抑制物，对软骨基质裂解能避开。OA患者MMP-3处于高水平，易导致软骨基质溶解，而TIMP-1水平上升对MMP-3有一定的抑制作用〔12〕。本研究结果显示鹿瓜多肽注射液联合抗骨增生胶囊能明显提高TIMP-1水平，抑制软骨基质裂解。另外，OA患者关节软骨易磨损，致使胶原蛋白网络断裂，造成OA组织能量代谢异常，导致脂质过氧化，破坏关节软骨，加重OA病情，反之又导致SOD活力降低，NO、MDA活力增强。本研究结果显示鹿瓜多肽注射液联合抗骨增生胶囊治疗抗氧化作用显著。

OA发生与炎症因子、基质成分、生长因子等有关，且各作用机制之间存在一定关系。OA发病后机体血清IL-1β、bFGF水平上升，除了增强纤溶酶活性以破坏软骨、基质外，还会刺激软骨细胞产生MMP，致使MMP-3水平升高，TIMP-1水平下降，促软骨基质分解；同时IL-1β可刺激软骨细胞产生NO。相关报道〔13〕称OA发病与IL-β、TIMP-1异常表达有关，IL-1β水平过高致使TIPM-1、MMP-3失衡，破坏软骨关节，进而导致OA发生。抗骨增生胶囊中含有熟地黄、骨碎补、肉苁蓉、淫羊藿、牛膝、鸡血藤、女贞子(盐制)等成分，具有活血化瘀、强筋骨、止痛功效，适用于关节肿胀、疼痛等OA病症。本研究结果显示，鹿瓜多肽联合抗骨增生胶囊治疗能明显抑制血清IL-1β、bFGF、CRP、TGF-β1、IGF-1及关节液NO、MDA水平，显著提高关节液TIPM-1及SOD水平，这可能是抗骨增生胶囊治疗OA的作用机制。

4 参考文献

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