急性心肌梗死合并肾功能不全患者血清胆红素水平和预后的相关性

郭 祥 王爱玲

(安徽医科大学临床学院，安徽 合肥 230022)

急性心肌梗死是严重影响人群健康和生活质量的疾病，近年来其发病率和死亡率逐年增加〔1〕。急性心肌梗死患者大部分同时合并有慢性肾功能不全〔2〕。胆红素是血红蛋白的代谢产物，目前发现胆红素是内源性抗氧化系统的成员之一〔3〕，占体内总抗氧化能力的30%左右〔4〕。临床研究结果提示胆红素水平升高是急性心肌梗死保护因素，患者预后更好〔5〕。但也有学者报道高胆红素水平增加了远期不良事件发生的风险〔6〕。本文探讨血清胆红素水平对合并肾功能不全急性心肌梗死患者远期预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2010年1月至2012年12月在安徽医科大学第一附属医院住院治疗的398例接受冠状动脉造影检查的肾小球滤过率小于90 ml·min-1·1.73 m-2的急性心肌梗死患者。急性心肌梗死参照国际标准定义〔7〕。患者肾小球滤过率根据肾脏病膳食改良(MDRD)公式计算。患者根据入院时血清总胆红素水平分为低胆红素组(<13 μmol/L)和高胆红素组(≥13 μmol/L)。排除恶性肿瘤、脑卒中、陈旧性心肌梗死、既往接受过冠脉介入治疗、严重肝功能不全、贫血、溶血性疾病、总胆红素水平大于34 μmol/L、慢性心功能不全、自身免疫性疾病、感染性疾病、接受激素和免疫抑制剂治疗、维持性血液透析、临床资料缺失者。生化指标均由安徽医科大学第一附属医院检验科检测。进行12～48个月随访，患者均签署知情同意书。两组性别、年龄、生化指标、冠脉病变程度、治疗策略差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2随访终点 严重心血管不良事件作为随访终点。首要终点为死亡，包括心源性死亡和其他原因不明的死亡。次要终点包括血运重建、脑卒中和心力衰竭。血运重建为接受冠脉内支架植入术或血管成形术、冠脉旁路移植手术。脑卒中为出血性或缺血性脑卒中。心力衰竭为血清脑钠肽(BNP)水平大于正常值上限。随访方式主要为门诊随访和电话随访。随访过程中无患者失访。

1.3统计分析 使用SPSS17.0软件进行t、χ2检验。风险比(HR)和95%置信区间(CI)采用Cox风险比例模型计算。远期不良事件发生风险采用Kaplan-Meier(KM)生存分析。

表1 两组基线资料比较

PCI:经皮冠状动脉介入，ACEI/ARB:血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂

2 结 果

低胆红素组3例死亡，高胆红素组4例死亡(HR=1.348，95%CI0.302～6.021；P=0.696)；低胆红素组38例和高胆红素组39例接受血运重建治疗(HR=1.031，95%CI0.659～1.611；P=0.895)；低胆红素组11例和高胆红素组6例发生脑卒中(HR=0.531，95%CI0.196～1.435；P=0.212)；低胆红素组18例和高胆红素组25例发生心力衰竭(HR=1.406，95%CI0.767～2.578；P=0.270)。KM生存分析显示两组远期死亡率(P=0.695)、血运重建发生率(P=0.894)、脑卒中发生率(P=0.204)和心力衰竭发生率(P=0.267)差异均无统计学意义，见图1。

图1 两组不良事件KM生存分析

3 讨 论

炎症反应是冠状动脉粥样硬化性疾病进程中的重要病理过程。氧化应激可以激活炎症细胞，造成血管内皮细胞损伤，同时可以促进氧化低密度脂蛋白的形成，加重内皮细胞的损伤。有研究提示慢性肾功能不全患者体内存在高氧化应激状态，发生动脉粥样硬化和血栓事件的风险显著升高，增加发生缺血性事件的风险〔8〕。

胆红素是胆色素的一种，是胆汁中的主要色素，是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物，有毒性，可对大脑和神经系统引起不可逆的损害，但近年来发现其具有抗氧化功能，可以抑制亚油酸和磷脂的氧化。胆红素分子结构中的共轭双键极易与氧自由基结合，具有很强的抗氧化作用。胆红素代谢过程中能够产生两个氢原子，同样可发挥抗氧化作用。Schwertner等〔7〕首先发现胆红素的潜在抗氧化活性及总血清胆红素浓度与冠状动脉粥样硬化呈显著负相关，并提出低血清胆红素是心血管疾病的一个危险因素。动物实验及人体研究都证明，血液中结合胆红素和非结合胆红素均是有效的抗氧剂，可以清除氧自由基，阻止低密度脂蛋白的氧化修饰〔9，10〕。

既往研究发现急性心肌梗死患者血清中胆红素水平显著升高，而非急性心肌梗死患者体内则没有观察到这一效应〔11〕。此外，胆红素生成的关键限速酶血红素氧化酶的浓度也出现升高，并与胆红素浓度呈现出显著相关性〔6〕。Gullu等〔12〕研究发现血清胆红素水平升高能够改善冠心病患者冠脉血流，促进冠心病患者的预后。Huang等〔13〕发现X综合征患者血清低胆红素水平往往预示不良临床结局。

本研究发现血清中高胆红素水平并不能明显改善合并有慢性肾功能不全的急性心肌梗死患者的远期预后，而既往研究同样发现心脏外科手术后患者血清胆红素水平升高与死亡率的升高存在显著相关性〔14〕。更有学者认为在急性心肌梗死患者中，血清胆红素水平的升高会导致死亡率的升高〔15〕。本研究发现对于合并有慢性肾功能不全的急性心肌梗死患者，血清总胆红素水平升高组中死亡率、心衰发生率和血运重建发生率有升高的趋势，但差异无统计学意义。这可能与慢性肾功能不全患者体内存在高氧化应激水平有关。胆红素的保护作用尚不足以改善其预后，且胆红素的代谢过程涉及很多中间产物，同时可以激活免疫反应过程，这些产物和免疫反应的病理作用尚未完全明确。心肌梗死是一个急性的应激过程，涉及大量的炎症细胞和炎症因子，其与胆红素的相关作用和关系尚需要的更多的基础研究加以明确。

4 参考文献

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3Marilena G.New physiological importance of two classic residual products:carbon monoxide and bilirubin〔J〕.Biochem Mol Med,1997;61(2):136-42.

在参加萨提亚心理治疗模式培训的规培医师中，对8次课程觉得非常好占50%以上，没有人认为不好和差，具体情况详见（表2）。

4Harma M,Harma M,Erel O.Measurement of the total antioxidant response in preeclampsia with a novel automated method〔J〕.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2005;118(1):47-51.

5Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology(ESC),Steg PG,James SK,etal.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation〔J〕.Eur Heart J,2012;33:2569-619.

6Matsuzawa Y,Sugiyama S,Sumida H,etal.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high-risk patients〔J〕.J Am Heart Assoc,2013;2(6):e000426.

7Schwertner HA,Jekson WG,Tolan G.Association of low concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease〔J〕.Clin Chem,1994;40(1):18-23.

8Wu TW,Fung KP,Yang CC.Unconjugated bilirubin inhibits the oxidation of human low density lipoprotein better than Trolox〔J〕.Life Sci,1994;54(25):P477-81.

9Wu TW,Fung KP,Wu J,etal.Antioxidation of human low density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubins〔J〕.Biochem Pharmacol,1996;51(6):859-62.

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12Gullu H,Erdogan D,Tok D,etal.High serum bilirubin concentrations preserve coronary flow reserve and coronary microvascular functions〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005;25:2289-94.

13Huang SS,Huang PH,Leu HB,etal.Serum bilirubin predicts long-term clinical outcomes in patients with cardiac syndrome X〔J〕.Heart,2010;96:1227-32.

14Nishi H,Sakaguchi T,Miyagawa S,etal.Frequency,risk factors and prognosis of postoperative hyperbilirubinemia after heart valve surgery〔J〕.Cardiology,2012;122:12-9.

15Gul M,Uyarel H,Ergelen M,etal.Prognostic value of total bilirubin in patients with stsegment elevation acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention〔J〕.Am J Cardiol,2013;111:166-71.