拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床疗效研究

明全，王淑平，黎春宇，杨艳艳

失代偿期乙型肝炎肝硬化是临床常见的肝病之一[1]。已有研究显示，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者5 a生存率仅为10%～14%。对于未行规范治疗的患者，中位生存时间不足2年[2]。一部分乙型肝炎肝硬化患者往往单纯口服拉米夫定治疗，仅在随访发现出现不完全应答后才加用阿德福韦酯治疗[3]。有学者报道显示，早期联合用药可更有效地改善患者远期预后[4]。我们应用拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年5月～2016年5月我科收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者100例，男性58例，女性42例；平均年龄为（45.30±5.65）岁。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的标准[5]，经影像学和实验室检查诊断为肝硬化。Child-Pugh B级72例，C级28例。排除标准：既往有食管静脉曲张破裂出血或肝性脑病史，因其他原因导致的肝硬化、恶性肿瘤、心脑肾功能障碍、精神系统疾病。将患者分成A组和B两组，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予A组患者拉米夫定（北京万生药业有限责任公司，国药准字H20110078）100 mg口服，1次/d，连用24 w。之后，加用阿德福韦酯（悦康药业集团有限公司，国药准字 H20110088）10 mg口服，1次 /d，观察 24 w；给予 B组患者拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗，用法同A组，观察48 w。

1.3 检测与检查 使用罗氏Cobas Z480型PCR分析仪检测血清HBVDNA；使用罗氏Cobas C311型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用Acuson S2000型彩色多普勒超声诊断仪检测门静脉内径、脾静脉内径和脾厚度。

1.4 统计学处理 应用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用 x2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化的比较 见表1。

2.2 两组治疗前后超声检查指标变化的比较 见表2。

2.3 应答情况 见表3。

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与A组比，①P＜0.05

例数 Child-Pugh评分 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）A组 治疗前 50 10.4±1.0 134.6±42.2 32.5±10.8 30.2±0.4治疗后 50 8.9±0.8 87.3±21.0 27.9±7.4 32.3±0.6 B组 治疗前 50 10.6±1.1 133.8±41.9 32.9±10.4 30.3±0.5治疗后 50 7.6±0.6 65.8±10.1① 25.4±5.6 32.3±0.8

表2 两组肝功能指标（±s）比较

表2 两组肝功能指标（±s）比较

脾厚度（mm）A组 治疗前 50 13.7±1.3 8.2±1.3 49.3±8.3治疗后 50 12.2±0.9 7.6±1.0 45.7±7.4 B组 治疗前 50 13.9±1.4 8.3±1.4 49.5±8.4治疗后 50 12.7±0.7 7.9±0.6 45.4±6.5例数 门静脉内径（mm）脾静脉内径（mm）

表3 两组应答率（%）比较

3 讨论

大量临床报道显示，规范抗病毒治疗可有效降低失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝实质炎症反应水平，减轻肝硬化程度，而有效降低病毒载量则是公认降低远期肝移植和肝癌发生风险的关键措施[6]。近年来，早期应用抗病毒药物已成为治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者综合治疗的重要组成部分。已有研究证实，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者即使无血清HBV DNA水平升高，亦需给予抗病毒药物治疗[7]，而核苷（酸）类似物应作为此类患者一线用药，在保证病毒载量下降的同时避免耐药株的出现[8]。虽然更强有力的核苷（酸）类似物不断上市，由于经济方面的原因，拉米夫定和阿德福韦酯在一些地区仍被首先应用于乙型肝炎及其诱导的一些晚期肝病患者。

拉米夫定是一类常用的抗乙型肝炎病毒药物，进入人体后可快速发挥抗病毒效应，高效清除乙型肝炎病毒，且其基本无肾脏毒性，但长期应用后易诱发HBV DNA聚合酶活性区突变，影响药物治疗的持续应答[9]。流行病学报道显示，口服拉米夫定1年和3年后耐药突变株出现率分别为19%和44%[10]，而失代偿期乙型肝炎肝硬化患者因肝脏代偿能力更低，故在出现拉米夫定耐药后可出现肝功能损伤加重，其生存率下降[11]。近年来相关报道显示，早期给予联合抗病毒方案在提高总体疗效和降低病毒耐药性方面具有优势。

阿德福韦酯属于单磷酸无环腺苷类似物，其进入人体后主要是在细胞激酶催化下形成阿德福韦二磷酸盐，在中断HBV DNA链复制延长的同时，有效降低脱氧腺苷三磷酸底物水平及HBV DNA多聚酶活性，最终达到抗病毒作用。国外相关研究证实，阿德福韦酯联合拉米夫定能够快速有效降低HBVDNA增殖速率，保护肝功能。同时，阿德福韦酯可有效降低拉米夫定耐药株的形成。两者间已被证实无交叉耐药性，这对于持续维持高效病毒清除效果具有重要的意义。

本研究B组患者血清HBV DNA转阴率和ALT复常率显著高于A组，但两组治疗后Child-Pugh评分、血清TBIL和ALB水平及门静脉内径、脾静脉内径和脾厚度无显著性差异（P＞0.05），提示失代偿期乙型肝炎肝硬化患者初始接受拉米夫定联合阿德福韦酯方案治疗能提高病毒阴转率和肝功能复常率，早期给予联合药物方案值得进一步探讨。