美罗培南与头孢曲松防治肝硬化并发上消化道出血患者院内感染效果对比分析*

刘小丽，方玲，朱明华，何敬堂，李彦琦，刘海涛，那奕文

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是肝硬化（liver cirrhosis，LC）常见的并发症和主要死因[1]。Child-Pugh B/C级LC患者肝脏处于失代偿期，抵抗力低下，极易发生感染，而UGB的出现会导致LC患者丢失大量的血液和免疫因子，进一步降低患者的抵抗力，同时出血还可造成肠道菌群移位，增加感染发生的危险性，并加大治疗感染的难度。有研究报道，35%～76%UGB患者在出血5～7 d后继发细菌感染[2]。一旦LC并发UGB患者发生感染，病情将很难控制，病死率高达66.0%[1]。国内外研究认为，预防性使用抗菌药物处理LC并发UGB患者可降低感染发生率和再出血率[3，4]。美国肝硬化腹水指南和中国有关专家共识均推荐使用第三代头孢菌素类7 d以预防LC并发UGB患者发生感染。近年来，随着致病菌谱的变化及头孢菌素的不合理使用，对第三代头孢菌素的耐药菌株逐渐增多，部分LC并发UGB患者在预防性使用头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松钠后仍继发感染。美罗培南是院内革兰阴性杆菌重症感染、混合性感染、多重耐药菌感染和产酶菌感染的首选药物。本研究预防性应用美罗培南处理43例LC并发UGB患者，探讨了其对感染的预防作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月～2016年1月本院收治的LC并发UGB患者86例，男性58例，女性28例；年龄28～65岁，平均年龄（54.3±7.3）岁。符合《肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血的防治共识（2008年）》的诊断标准[5]，其中Child-Pugh B级60例，C级26例；乙型肝炎肝硬化58例，酒精性肝硬化23例，原发性胆汁性肝硬化5例；食管胃底静脉曲张破裂出血45例，门脉性胃病出血41例。纳入标准：Child-Pugh B/C级、内镜检查证实上消化道有活动性出血，并有呕血或/和黑便者、出血至入院时间＜48 h和住院时间≥10 d者。排除标准：①入院前即已存在肺部、腹腔、泌尿系统或其他感染；②肝胆肿瘤、布-加综合征者；③入院前2周使用过抗菌药物；④深度昏迷或意识障碍者；⑤对本研究所使用的药物过敏者；⑥患有精神疾病者。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，患者均签署知情同意书。将86例患者按入院顺序编号，采用电脑产生的随机数字将患者随机分为美罗培南组和头孢曲松组，每组43例，两组性别、年龄、Child-Pugh分级、肝硬化病因和出血原因等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均进行常规治疗，包括吸氧、禁食、纠正水和电解质紊乱，输血以纠正低血容量，给予奥曲肽静脉滴注止血、奥美拉唑静脉滴注抑酸及多烯磷脂酰胆碱和复方二氯醋酸二异丙胺静脉滴注护肝和血浆或人血白蛋白静脉输注等支持治疗。另分别给予头孢曲松钠（湖南科伦制药有限公司，国药准字H20065641）2.0静脉滴注，1次/d或美罗培南（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20113497）1.0静脉滴注，2次/d。两组均持续用药至止血后3 d。对于出现感染的患者，则根据细菌培养及药敏实验结果选择高敏抗菌药物治疗。

1.3 观察指标 参考《医院感染诊断标准》[6]：①自发性细菌性腹膜炎：有明显临床症状和体征，包括发热超过38℃，且超过48 h，外周血中性粒细胞＞80%，白细胞≥10.0×109/L或腹水多形核白细胞≥0.25×109/L，或腹水细菌培养阳性，排除其他感染；②呼吸系统感染：有相应的症状和体征，痰培养或咽拭子培养阳性，或影像学检查阳性；③泌尿系统感染：有尿路刺激征，中段尿细菌培养阳性；④败血症：有相应的症状或体征，血培养阳性；⑤其他：如化脓性腮腺炎、其他疑似感染等。采用酶联荧光分析法检测血清降钙素原（procalcitonin，PCT，法国梅里埃公司试剂和梅里埃公司生产的VIDAS全自动酶联荧光分析仪）；采用偶氮显色基质法检测血清内毒素（endotoxin，ETX，北京金山川科技发展有限公司试剂和MB-80微生物快速动态检测系统）；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白 介 素 -6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、γ- 干扰素（γ-interferon，IFN-γ，美国R&D公司试剂和R&D550酶标仪）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件包对数据行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t或F检验；计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组感染、再出血和病死率(%)比较

2 结果

2.1 两组感染率、再出血率和病死率比较 治疗后，两组大多患者出血止。美罗培南组感染率和再出血率显著低于头孢曲松组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组4周内病死率比较差异无统计学意义（P＞0.05，表 1）。

表2 两组血清PCT、ETX和细胞因子水平(±s)比较

表2 两组血清PCT、ETX和细胞因子水平(±s)比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 PCT（ng/ml） ETX（pg/ml） TNF-α（ng/ml） IL-6（ng/ml） IL-8（ng/ml） IFN-γ（ng/ml）美罗培南 治疗前 43 0.56±0.06 14.9±3.6 25.6±4.1 37.6±5.5 16.6±2.1 23.9±4.6治疗 7 d 41 0.32±0.05① 10.3±2.5① 20.5±3.6① 26.5±4.0 12.3±1.9① 19.1±3.6①治疗 14 d 40 0.27±0.03① 7.7±1.9① 12.3±2.3① 17.6±2.3 8.4±1.4① 12.6±2.4①头孢曲松 治疗前 43 0.57±0.06 15.1±3.1 26.3±4.3 35.3±5.1 16.6±2.7 22.4±4.1治疗 7 d 41 0.40±0.05 13.1±3.1 24.2±3.9 27.1±4.2 14.8±2.0 16.3±3.5治疗 14 d 39 0.32±0.04 10.6±2.4 16.8±2.3 18.7±2.6 11.4±1.6 8.7±1.9

2.2 两组血清PCT、ETX和细胞因子水平比较 治疗前，两组血清 PCT、ETX、TNF-α、IL-6、IL-8 和IFN-γ水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7 d和14 d，美罗培南组PCT、ETX、TNF-α和IL-8水平均显著低于头孢曲松组（P＜0.05，表2）。2.3两组不良反应发生率比较 用药后，美罗培南组发生皮疹2例，而头孢曲松组发生皮疹1例，经停药后，皮疹消退。

3 讨论

由于Child-Pugh B/C级LC并发UGB患者肝脏处于失代偿期，免疫功能较差，消化道出血导致肠道微生态改变，肠道菌群移位，加之诊疗过程中有侵入性操作的可能，极容易发生医院感染。在LC并发UGB患者中，自发性细菌性腹膜炎最常见，占40%～70%，其次是肺部感染，占15%～20%，第三是尿路感染，占5%～10%[7]。LC并发UGB患者发生感染与Child-Pugh分级呈正相关（OR＝2.036）[8]。在一项对LC并发UGB患者医院感染的危险因素分析中发现，随着Child-Pugh分级变差，患者医院感染率升高[9]。

虽然临床对于LC并发UGB患者预防性使用抗菌药物基本达成共识，但对于抗菌药物的选择却存在较大的争议。美国肝硬化腹水指南和我国专家共识均推荐预防性使用头孢曲松钠7 d。但近年来，随着致病菌谱的变化及头孢菌素的不合理使用，第三代头孢菌素的耐药菌株逐渐增多，部分LC并发UGB患者在预防性使用头孢曲松钠后仍继发感染。研究报道，82例LC并发UGB患者在给予头孢曲松钠预防性治疗7 d后，仍有38例（46.4%）患者继发感染[10]。在对LC并发UGB患者预防性使用头孢他啶或头孢曲松治疗后，感染发生率分别为37.6%和34.2%，预防感染失败率较高[11]。

美罗培南是人工合成的广谱碳青霉烯类抗菌药物，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用[12]。美罗培南除金属β-内酰胺酶以外，对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性，是院内重症感染、以革兰阴性杆菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染和产酶菌感染的首选药物[13]。在LC继发自发性细菌性腹膜炎患者，检出率排在前三位的病原菌为大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，病原菌对美罗培南的敏感率高达89.7%。腹腔感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌者对美罗培南的敏感率均达85%以上[14]，也有人发现医院感染检出的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对美罗培南的敏感率均为100.0%[15]。LC并发UGB继发SBP患者腹水检出的病原菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，而继发肺炎检出的病原菌以肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌为主[16]。本研究中，我们预防性使用美罗培南后，仅有4例发生感染，以自发性细菌性腹膜炎为主，显著低于头孢曲松组，提示美罗培南对LC并发UGB患者感染的预防效果优于头孢曲松。

国内外研究报道显示，对LC并发UGB患者预防性使用抗菌药物在降低医院感染率的同时，可降低再出血率，进而降低病死率[17]。对LC并发UGB患者预防性使用头孢曲松钠后，患者再出血率和病死率分别为25.6%和19.7%，均低于未预防性使用抗菌药物组的37.4%和25.6%[18，19]。本研究两组在预防性使用抗菌药物后，美罗培南组再出血率低于头孢曲松组（P＜0.05）。在LC并发UGB患者，细菌感染与控制出血失败独立相关[20]。

PCT是Assicot et al在1993年发现的一种新型炎症指标，现已被广泛应用于各类感染性疾病的诊断、鉴别诊断、指导治疗、感染严重程度评估和预后判断等[21]。现有研究表明，当PCT＜0.1 ng/ml时，提示无细菌感染，可不使用抗生素；当其在0.1～0.25 ng/ml时，提示可能无细菌感染，不建议使用抗生素；当其为0.25～0.5 ng/ml时，认为可能有细菌感染，建议应用抗生素。ETX是革兰阴性菌细胞壁类脂多醣体，可激活免疫细胞，触发细胞因子网络级联反应，使 TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ 等细胞因子过度表达，与腹膜炎、败血症的发生密切相关。值得注意的是，美罗培南组在治疗后血清PCT、ETX和细胞因子水平均低于头孢曲松组，提示美罗培南不仅在感染的预防方面效果优于头孢曲松，其对感染的控制效果也优于头孢曲松。