秦皮汤治疗初发性单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效观察

江丹，刘新泉，张殷建

单纯疱疹病毒性角膜炎 （herpes simplex keratitis,HSK）主要是由I型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type I,HSV-I）感染后在角膜引起的免疫病理性疾病，属于中医眼科“聚星障”范畴，其发病率和致盲率均居角膜病的首位[1]。HSK典型的体征为角膜点状、树枝状或地图状上皮溃疡，由于其反复发作、病程漫长的特点，严重者会造成角膜混浊甚至失明；因此有效地控制初发及早期的HSK病情、减少复发率非常重要。本文观察了秦皮汤联合局部抗病毒西药对初发性HSK的疗效，报道如下。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2014年7月—2016年6月间至上海中医药大学附属龙华医院眼科就诊的单纯疱疹病毒性角膜炎患者90例共90眼，其中男性58例58眼，女性32例32眼，年龄18～60岁；所有患者角膜炎病程均≤2周，且为初次发作。本研究符合医学伦理学要求，所有患者在接受治疗前均已签署知情同意书。

1.2　诊断标准、纳入标准和排除标准

西医诊断标准[2]：（1）近期有发热、感冒、疲劳、精神压力、角膜外伤等病史；（2）眼部异物感、畏光流泪、视力下降，伴有不同程度的眼痛及头痛；（3）睫状充血或混合性充血；（4）角膜荧光素染色阳性，典型的点状、树枝状、地图状角膜溃疡；（5）角膜知觉减退或消失。

中医诊断标准[3]：（1）患眼涩痛、羞明流泪、抱轮微红，黑睛点状星翳，或多或少，或疏散或密聚；（2）伴有恶寒发热、头痛鼻塞、口干咽痛；（3）舌质红、苔薄黄、脉浮数，即风热客目证型。

纳入标准：（1）自愿参加本临床试验，年龄18～60周岁者，性别不限；（2）临床表现及舌苔脉象符合风热客目型单纯疱疹病毒性角膜炎；（3）未全身应用或停用抗病毒药物≥2周；（4）治疗期间眼部和全身禁用其他抗病毒药物。

排除标准：（1）眼表结构异常、鼻泪道阻塞、细菌性角结膜炎、青光眼等其他眼部疾病患者；（2）严重心、肺、肝、肾功能障碍患者；（3）妊娠、哺乳期妇女及过敏体质者等。

1.3　研究方法

1.3.1分组应用SPSS 21.0软件生成随机数字对照表，根据随机数字表序号分配治疗组和对照组，受试者入组后按就诊顺序依次编号；至疗程结束时，完整完成试验者共81例81眼 （其中男性53例53眼，女性28例28眼），脱落9例9眼（其中男性5例5眼，女性4例4眼）；最终纳入疗效评价及统计者：治疗组完成42例、脱落3例，对照组完成39例、脱落6例。

1.3.2治疗方案

（1）对照组：局部予0.1%更昔洛韦眼药水q2h、0.5%更昔洛韦眼用凝胶qn，点患眼抗病毒治疗，伴有角膜基质水肿、内皮皱褶、房水闪辉时则酌情给予对症处理。

（2）治疗组：与对照组药物相同，另外加秦皮汤每日一剂，方药如下，秦皮12 g，秦艽10 g，防风12 g，黄芪 12 g，白术 9 g，柴胡 10 g，黄芩 9 g，大青叶 10 g，赤芍 12 g，丹皮 12 g，菊花 9 g，蔓荆子 12 g，煎为300 ml，分为早晚两次服用。

（3）疗程：一个疗程为2周，连续服用2个疗程；随访一年。

1.3.3随访与观察指标所有患者在初诊时及治疗后2周、4周进行复查，分别观察和记录各症状及体征的变化。

（1）自觉症状评分患者对视物模糊、眼部疼痛、异物感、畏光、流泪等自觉症状程度逐一打分，从轻至重记为0~5分，取其平均值[4]。

（2）角膜荧光素染色评分（FL scores） 将角膜平均分为上方、下方、鼻侧、颞侧四个象限，荧光素钠染色后每个象限点状着色：无为0分，1～5个为1分，6～10个为2分，＞10个或斑块状染色为3分，四个象限累计最高总分12分。

（3）角膜知觉采用Cochet-Bonnet角膜知觉仪（法国Lunear SA公司）进行检测，纤维直径0.12 mm，最大长度60 mm；患者端坐，双眼平视前方，用纤维末梢垂直接触角膜中央，患者诉有角膜异物感、检查者肉眼看到纤维弯曲即为阳性反应；从60 mm开始检测，每次递减5 mm，直到出现阳性反应为止，重复3次取平均值。

（4）中央角膜厚度 （central corneal thickness，CCT）采用SP-30000非接触式角膜内皮镜 (日本Topcon公司)进行检测；患者端坐，额头紧靠额托、下巴置于下颌托上，注视正前方指示灯测量中央角膜厚度3次取平均值。

（5）疗效评价[5,6]治疗后4周后观察相应变化，①治愈：畏光、流泪等症状消失、角膜溃疡愈合、基质无水肿、角膜星翳消失、球结膜无充血、FL（-），即症状、体征评分均为0；②显效：畏光、流泪症状消失，角膜溃疡基本愈合，基质浸润水肿减轻，球结膜无充血，FL（±），且症状和体征评分之和较治疗前减少≥40%；③有效：各项症状减轻，视力部分恢复、溃疡面积缩小，角膜星翳缩小、基质水肿有所消退，FL仍有少许着色，即症状和体征评分之和较治疗前减少＜40%；④无效：病情无变化或不稳定、角膜星翳无改变或加重，FL（+），即症状和体征评分之和较治疗前无变化甚至增加。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

（6）中医证候评分治疗后4周按中医临床症状分级量化标准 （参照 《中药新药临床研究指导原则》）对主要症状进行评分[7,8]，见表1，中医证候疗效=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%。

（7）安全性观察所有患者用药期间均观察有无恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹胀等全身不适，如有明显不适则立即停止服药；用药前及疗程结束后均进行血尿常规及肝肾功能的监测。

表1　中医证候评分量表

（8）复发率治疗后3月、6月、12月对所有患者进行门诊随访或电话回访，问询并记录角膜炎复发次数及时间；复发率=复发例数/病例总数×100%。

1.4　统计分析

所有数据采用SPSS 21.0统计软件包进行分析，计数资料以x¯±s表示，两组间症状及角膜荧光素评分、中央角膜厚度、角膜知觉比较采用独立样本t检验，各组治疗前后比较采用配对t检验；两组治疗前后总有效率及复发率比较采用卡方检验；若P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　自觉症状评分及角膜各项指标

治疗前两组患者间自觉症状评分、FL评分、角膜知觉检查及CCT均无明显差异（P＞0.05）；治疗后两组均观察到自觉症状评分和FL评分降低、角膜知觉值升高和CCT降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者的自觉症状评分、CCT改善程度均高于对照组（P＜0.05），而两组间FL评分及角膜知觉均无明显差异（P＞0.05）。 （见表 2-5）

2.2　中医症候评分

治疗前两组视物模糊、恶寒发热、头痛鼻塞、口干咽痛、舌苔脉象等中医症候评分无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组均观察到中医症候评分降低，而治疗组在中医症候评分降低程度均明显大于对照组，即治疗组对中医症候的改善效果明显优于对照组。（见表6）

表2　两组治疗前后自觉症状评分（¯±s，分）

表2　两组治疗前后自觉症状评分（¯±s，分）

注：*治疗组和对照组比较，P＜0.05。#两组各时间点治疗前后比较，P＜0.05

组别　自觉症状评分治疗前　2周　4周治疗组（n=42）　3.53±0.26　2.17±0.20*#　1.02±0.16*#对照组（n=39）　3.64±0.31　2.85±0.41#　2.14±0.25#t值　-0.177　-0.335　-1.075 P值　0.536　0.012　0.005

表3　两组治疗前后角膜荧光素染色评分（¯±s，分）

表3　两组治疗前后角膜荧光素染色评分（¯±s，分）

注：*治疗组和对照组比较，各时间点均为P＞0.05。　#两组各时间点治疗前后比较，P＜0.05

角膜荧光素染色评分治疗前　2周　4周治疗组（n=42）　9.0±0.83　5.48±0.42#　2.12±0.18#对照组（n=39）　8.9±0.69　5.67±0.51#　2.31±0.22#t值　0.236　-0.125　-0.089 P值*　0.827　0.635　0.591组别

表4　两组治疗前后角膜知觉（¯±s，mm）

表4　两组治疗前后角膜知觉（¯±s，mm）

注：*治疗组和对照组比较，各时间点均为P＞0.05。　#两组各时间点治疗前后比较，P＜0.05

组别　角膜知觉治疗前　2周　4周治疗组（n=42）　45.12±8.16　48.92±10.33#　53.26±11.59#对照组（n=39）　44.59±9.02　48.36±11.01#　52.89±11.23#t值　0.247　0.219　0.198 P值*　0.586　0.504　0.469

表5　两组治疗前后中央角膜厚度（¯±s，μm）

表5　两组治疗前后中央角膜厚度（¯±s，μm）

注：*治疗组和对照组比较，P＜0.05。#两组各时间点治疗前后比较，P＜0.05

组别　中央角膜厚度治疗前　2周　4周治疗组（n=42）　597±38　552±26*#　527±19*#对照组（n=39）　589±41　568±29#　559±23#t值　0.352　-1.013　-2.334 P值　0.696　0.041　0.032

表6　两组治疗前后中医症候评分s，分）

表6　两组治疗前后中医症候评分s，分）

注：*治疗组和对照组比较，P＜0.05。#两组各时间点治疗前后比较，P＜0.05

组别　中医症候评分治疗前　2周　4周治疗组（n=42）　10.1±2.0　7.1±1.2*#　3.2±0.7*#对照组（n=39）　10.3±2.2　8.9±2.0#　6.1±1.2#t值　-0.157　-0.712　-2.965 P值　0.624　0.015　0.005

2.3　两组总有效率比较

治疗组42例患者在接受治疗后4周治愈10例（治愈率23.8%）、显效12例、有效18例、无效2例，总有效率95.2%；对照组39例患者在接受治疗4周后治愈8例（治愈率20.5%）、显效9例、有效12例、无效10例，总有效率74.4%；治疗组总有效率高于对照组，χ2=4.636，P=0.031，两者间差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4　安全性及复发率评价

所有患者服秦皮汤后无明显眼部及全身不适症状，血、尿常规、肝肾功能均未见明显异常；治疗组复发5例，复发率11.9%；对照组复发8例，复发率20.5%，两组间复发率比较，χ2=1.112，P=0.292，P＞0.05，无统计学差异。

3　讨论

成年人的病毒性角膜炎多因感冒、上呼吸道感染、劳累、外伤、应用皮质类固醇激素等引起机体抵抗力下降之后，潜伏的HSV-I病毒被激活而诱发；病情常迁延难愈，病变可深入角膜基质层[9]。谢立信[10]根据病变的程度将HSK分为上皮型角膜炎、基质型角膜炎和内皮型角膜炎。本研究中纳入的病例均为初发的角膜上皮溃疡即风热之邪初犯于目、符合中医风热客目证型者，根据病程长短又伴有不同程度的角膜水肿及内皮皱褶，治疗过程中均予以适当对症处理。更昔洛韦是广谱抗病毒药物，具有眼部水溶性好、细胞内活化浓度高、作用时间持久的特点[11]，但长期滴用不仅不能有效控制HSK病情，反而可因药物本身或其中防腐剂的毒性而使得HSK病情愈发严重[12]；且病毒活跃期或反复发作时不仅需要局部应用，更有必要全身用药以改善眼部症状与体征、缩短病程，这也使得用药过程中必须监测肝肾功能等全身指标而为治疗增添了新的风险[5]。

秦皮取自苦枥白蜡树皮，含有秦皮素、秦皮甙、马栗树皮甙等多种香豆精类及鞣质和皂甙等多种有效成份，具有清热燥湿、解毒明目的功效。“秦皮汤”最早出现在《外台秘要》第二十一卷，记载“以秦皮、黄连、苦竹叶外洗，再配栀子、淡竹叶煎服可治目赤肿痛”；《眼科龙木论》记载“秦皮汤配秦艽、防风可清热解毒、凉血明目、祛风除湿，退黑睛白翳”。研究证实秦皮配伍秦艽、防风、大青叶、柴胡、赤芍等并临证加减联合西药抗病毒眼药水治疗单疱角膜炎总有效率达到97%[13]；在此基础上，加入了金银花、玄参、赤芍、薄荷、甘草的加味秦皮汤治疗单疱角膜炎有效率也达到了92.7%，并通过随访发现复发率明显低于对照组[14]。我科上海市名老中医邹菊生临床上常以秦皮配伍青葙子、密蒙花等治疗暴风客热、天行赤眼、针眼、流泪症、电光性眼炎、视频终端综合征等，收效甚佳[15]。在进一步总结前辈临床经验的基础上，本研究的秦皮汤中秦皮、秦艽为清热解毒之君药，配伍防风、黄芪、白术（玉屏风散）祛风固表、提高机体免疫力，柴胡、黄芩以增祛肝经风热之功，赤芍、牡丹皮、大青叶、菊花、蔓荆子以助清热散邪、凉血退赤之力。

在结果中，我们观察到秦皮汤服用不仅具有良好的安全性而且能有效地改善初次发作HSK的角膜检查各项指标，对于自觉症状及中医症候的作用较对照组尤为明显。角膜是神经分布密集的无血管透明组织，本研究中两组患者均出现角膜知觉的不同程度的下降，提示在HSK早期患者角膜神经功能即已受到了影响；而治疗后2周和4周两组的角膜知觉值均无显著差异，这可能与患者病程及服用秦皮汤时间较短而神经功能恢复所需时间较长有关。又因初发的HSK角膜溃疡多为角膜上皮层点状、树枝状或地图状的散在分布，部分患者同时也出现了角膜水肿，所以我们对比了治疗前后中央角膜厚度的变化；治疗组CCT的改善程度大于对照组，考虑为秦皮汤方中配伍具有利水消肿的功效。治疗组复发率（11.9%）低于对照组复发率（20.5%），但由于样本量限制，经统计学分析二者并无显著差异；因此该结果可为小样本量治疗提供参考，而秦皮汤治疗HSK的长期疗效还需在今后进行更大样本量的研究验证。