肺结核耐药情况及影响因素分析

徐莉娟，刘　华

结核病是严重危害人类健康的呼吸道传染病，是全球关注的公共卫生问题和社会问题。我国是全球第2大结核病高负担国家，结核病患者人数位于世界第2位，仅次于印度。目前我国结核病发病特点主要是在经济不发达的中西部地区结核病患病率比经济发达的东部沿海省份高，农村人口结核病患病率高于城市和城镇[1]。目前我国实施的结核病防治规划取得了积极的效果，但是结核病患病和死亡人数在甲、乙类法定报告传染病中持续占据首位，主要和耐药结核有关。产生耐药结核的原因一方面是结核患者不能坚持完成规定疗程或不按照规定的治疗方案治疗引起的病源性耐药；另一方面是由于医生的全程治疗方案或处方有误，或者因为缺乏可靠的药物供应导致的医源性耐药[2]。本研究观察了肺结核耐药情况及影响因素，以期为临床提供指导和依据，现报道如下。

1　对象与方法

1.1 对象 选取2017年1月—12月在广元市第三人民医院治疗的痰涂片阳性患者320例，其中男性184例，女性136例；年龄为21～81岁，平均为（45.50±17.84）岁；初治涂阳215例，复治涂阳105例。纳入标准：①诊断符合WS288-2017《肺结核诊断标准》；②年龄≥18岁；③痰培养均为阳性，且菌株鉴定为结核分枝杆菌；④患者及家属知情同意。排除标准：①合并有HIV感染者；②有恶性肿瘤，严重肝、肾等脏器功能障碍者。

1.2 实验方法 对所有患者进行痰涂片和痰培养，阳性菌株送往广元市疾病预防控制中心进行菌株鉴定与药物敏感（药敏）试验。药敏检测按照WHO颁布的《耐药检测指南》中的比例法进行，选取治疗前培养阳性分离的菌株进行药敏试验。

治疗方案按照国家规划要求进行。初治组：2H3R3E3Z4/4H3R3（或每日疗法）；复治组：2S3H3R3E3Z3/6H3R3E3（或每日疗法）。治疗时间均为6个月。

1.3 问卷调查 自行设计一般情况调查问卷，对所有入选病例进行调查分析。对所有调查人员进行表格培训后作现场调查，包括年龄、性别、婚姻状况、文化水平、户籍所在地、结核病接触史、饮酒史、职业等，并统一记录。所有问卷完成后由另一名培训人员进行复核并回收。采用《肺结核病人耐药监测病例调查卡》调查耐药患者耐药情况，该调查表由世界宣明会耐药监测与评价项目组设计。

由于复治患者样本量较少，为尽量充分地利用样本信息，本研究对复治患者数据中的身高、体质量、民族、职业、吸烟、饮酒、治疗点距离、服药监督者、症状评分、前次治疗时间、前次药物总摄入量等变量进行缺失值填补。填补方法采用MICE多重填补。

1.4 统计学处理 统计分析采用SPSS 19.0软件，计量资料呈正态分布，采用±s表示，组间比较采用成组t检验，计数资料比较采用四格表χ2检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结　果

2.1 耐药情况 320例患者中，共检测到耐药患者56例，耐药率为17.50%。耐药情况分类：单耐药患者26例，单耐药率8.13%；多耐药患者8例，多耐药率2.50%；耐多药患者22例，耐多药率6.88%。耐药情况分布见表1。

表1 耐药情况分布Table 1 Distribution of drug resistance

2.2 耐药影响因素单因素分析 耐药与非耐药患者在性别、年龄、户籍、糖尿病病史、高血压病史方面差异无统计学意义（P均＞0.05）；耐药患者复治、非规律治疗比例分别为62.50%和66.07%，明显高于非耐药患者（P均＜0.05）。见表2。

表2 耐药与非耐药患者单因素分析Table 2 Single factor analysis of drug resistant patients and non-drug resistant patients

2.3 耐药影响因素的多因素分析 多因素模型的候选变量包括患者性别、年龄、地区、是否初治、是否规律治疗、慢性病史。将是否耐药作为因变量进行Logistic回归分析，结果显示复治、非规律治疗是肺结核患者发生耐药的危险因素（OR=3.047和2.812，P均＜0.05）。见表3。

表3 Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis

3　讨　论

结核病是结核分枝杆菌感染引起的以呼吸道传播为主的慢性传染病，是世界上最主要的传染性死亡疾病之一。中国是全球22个结核病严重流行的国家之一，近年来我国的肺结核报告发病数始终位于甲、乙类传染病前列[3-4]。随着抗结核药物相继问世，结核病的控制成为可能，但因目前不合理用药、管理不当等情况的存在，有关结核分枝杆菌耐药的报道较为常见[5-6]。复治肺结核病例的耐药问题越来越引起人们的重视，它是影响结核病流行的重要因素之一，是目前结核病防治工作中须要解决的重要问题[7-8]。结核分枝杆菌耐药性直接关系到治疗的成败，而其影响因素又是多方面和复杂的，因此，研究复治肺结核病例的耐药现状对于提高治愈率是十分必要的。

本研究显示，在320例患者中，共检测到耐药患者56例，耐药率为17.50%；耐药情况分类：单耐药患者26例，单耐药率8.13%；多耐药患者8例，多耐药率2.50%；耐多药患者22例，耐多药率6.88%，说明肺结核耐药情况在临床较为严重，其中以单耐药和耐多药患者较为普遍，值得临床重视。通过对耐药与非耐药患者单因素分析发现，耐药患者复治、非规律治疗比例分别为62.50%和66.07%，明显高于非耐药患者，说明复治、非规律治疗是影响肺结核患者发生耐药的重要因素。多因素分析发现，复治、非规律治疗是肺结核患者发生耐药的危险因素，值得临床重视。耐药结核病的发生是由于部分患者对疾病认知水平较低，容易出现自行停药或者不规律服药现象，还有部分患者可能由于经济原因被迫间断治疗甚至中断治疗引起的[9-10]。另有研究显示医患交流不充分会影响结核的治疗效果，因此医务人员须要提高与患者的沟通技巧，使每一位患者以积极的心态治疗疾病；此外，对初治结核患者治疗失败或复发病例仍然应用标准抗结核药物治疗，未能深入研究失败及复发的原因，不能根据药敏试验及时调整个体化化疗方案会延误结核病病情，造成了结核菌的传播，也造成了耐药菌株的形成及保留[11-12]。

研究发现不规则用药是结核病患者进行复治的重要原因之一。不规则用药会导致患者治疗期延长、药物摄入量偏低。根据药物外排泵机制原理，机体在药物浓度达到最优浓度之前，外排泵通过排出吸收的药物来维持次优的药物浓度，这被认为是结核病耐药的一个重要原因。有研究者发现，在最小抑菌浓度的50%或更低浓度下，INH的浓度越高，外排泵基因的表达越高，从而导致结核菌体内的药物外排进入血液，引起结核菌体内的抗菌药物浓度不足，进一步导致细菌耐药的发生[13-15]。

本研究优势在于临床病例较丰富，具备肺结核耐药患者的病例资料，且实验室技术标准化，室内外的质控系统的建立较健全，为临床治疗肺结核患者避免发生耐药提供了指导性依据。本研究中部分患者信息是通过患者自我报告获得的，可能会存在回忆偏倚的影响，同时本研究中复治病例较少，可能影响检验效能；由于无法获取患者详细的服药情况，因此难以评价患者治疗依从性对于本研究结果的影响。部分疾病如糖尿病、乙型肝炎等可能会影响抗结核治疗不良反应的发生。本研究中缺少这类疾病史信息，在未来的课题中应该注意相关疾病史信息的收集，同时本研究中患者接受的是复合药物治疗，因此难以判断单个药物与不良反应之间的关系。本研究纳入病例数根据项目地区耐药监测要求，排除了不合格病例，同时计算研究样本并进行了样本排除，实际调查和监测没有达到计算量样本，而且没有进行连续的耐药性纵向趋势监测数据，因此还有待于进一步深入论证。综上所述，肺结核患者耐药情况较严重，复治以及不规律治疗是肺结核产生耐药的危险因素，故在结核病防控中应积极提高初治治愈率，加强患者健康教育，提高治疗依从性。